Рецепторы фактора роста фибробластов

Рецепторы фактора роста фибробластов (англ. Fibroblast growth factor receptors; FGFR) — семейство мембранных белков, класс рецепторных тирозинкиназ, которые связываются с членами семейства факторов роста фибробластов. Мутации этих рецепторов часто приводят к нарушениям, таким как ахондроплазия.

СтруктураПравить

Рецепторы этой группы включают внеклеточный лиганд-связывающий фрагмент, состоящий из 3 иммуноглобулино-подобных доменов, единственный трансмембранный домен и внутриклеточный домен, обладающий тирозинкиназной активностью. Рецепторы связывают белки семейства факторов роста фибробластов (FGF), самого крупного семейства факторов роста, включающего 22 члена.^[1]^[2]

В результате альтернативного сплайсинга 4 гена FGFR продуцируют более 48 различных изоформ рецепторов.^[3] Изоформы отличаются своими связывающими свойствами и каталитическими киназными доменами, но все содержат 3 иммуноглобулино-подобных домена (D1-D3), что относит их к надсемейству иммуноглобулинов.^[4]

Между доменами D1 и D2 находится т.н. «кислый участок», состоящий из кислых аминокислот,^[5] который участвует в регуляции связывания FGF с рецепторами. Каждый рецептор может активироваться несколькими FGF, а во многих случаях FGF могут активировать несколько FGFR. Например, FGF1 связывается со всеми представителями семейства FGFR^[6]. С другой стороны, FGF7 может связываться только с рецептор FGFR2b^[3], а FGF18 специфически активирует FGFR3.^[7] При активации FGFR димеризуются и могут формировать как гомодимеры, так и гетеродимеры.

ГеныПравить

У позвоночных обнаружено 5 членов мембранных FGFR, которые принадлежат к надсемейству тирозинкиназ (FGFR1-4).

FGFR1 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов 1) (CD331)
FGFR2 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов 2) (CD332)
FGFR3 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов 3) (CD333)
FGFR4 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов 4) (CD334)
FGFRL1 (см. также Рецептор фактора роста фибробластов-подобный белок 1)

Мишень терапевтических агентовПравить

Известно, что FGFR-зависимые сигнальные пути играют роль в возникновении различных онкологических заболеваний.^[8]

Существуют несективные ингибиторы, подавляющие активность всех 4 основных FGFR, а также несколько более селективных ингибиторов, таких как AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 и PD173074.^[9] Ингибиторы находятся на различных стадиях клинических испытаний как антираковые препараты.^[9]

ПримечанияПравить

↑ Ornitz DM.; Itoh, N. Fibroblast growth factors (англ.) // Genome Biol. (англ.) (рус.. — 2001. — Vol. 2, no. 3. — P. REVIEWS 3005. — doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. — PMID 11276432.
↑ Belov A.A., Mohammadi M. Molecular mechanisms of fibroblast growth factor signaling in physiology and pathology (англ.) // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology : journal. — 2013. — June (vol. 5, no. 6). — P. a015958. — doi:10.1101/cshperspect.a015958. — PMID 23732477.
↑ ¹ ² Duchesne L., Tissot B. et al. N-glycosylation of fibroblast growth factor receptor 1 regulates ligand and heparan sulfate co-receptor binding (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2006. — Vol. 281, no. 37. — P. 27178—27189. — doi:10.1074/jbc.M601248200. — PMID 16829530.
↑ Coutts J.C., Gallagher J.T. Receptors for fibroblast growth factors (неопр.) // Immunol. Cell. Biol.. — 1995. — Т. 73, № 6. — С. 584—589. — doi:10.1038/icb.1995.92. — PMID 8713482.
↑ Kalinina J., Dutta K., Ilghari D., Beenken A., Goetz R., Eliseenkova A.V., Cowburn D., Mohammadi M. The alternatively spliced acid box region plays a key role in FGF receptor autoinhibition (англ.) // Structure : journal. — 2012. — January (vol. 20, no. 1). — P. 77—88. — doi:10.1016/j.str.2011.10.022. — PMID 22244757.
↑ Ornitz D.M. et al. Receptor Specificity of the Fibroblast Growth Factor Family (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1996. — Vol. 271, no. 25. — P. 15292—15297. — doi:10.1074/jbc.271.25.15292. — PMID 8663044.
↑ Davidson, D.; Blanc, A.; Filion, D.; Wang, H.; Plut, P.; Pfeffer, G.; Buschmann, M. D.; Henderson, J. E. Fibroblast Growth Factor (FGF) 18 Signals through FGF Receptor 3 to Promote Chondrogenesis (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2005. — Vol. 280, no. 21. — P. 20509—20515. — doi:10.1074/jbc.M410148200. — PMID 15781473.
↑ Porta et al. FGFR a promising druggable target in cancer: Molecular biology and new drugs (англ.) // CROH : journal. — 2017. — Vol. 113. — P. 256. — doi:10.1016/j.critrevonc.2017.02.018.
↑ ¹ ² Chae et al. Inhibition of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) pathway: the current landscape and barriers to clinical application (англ.) // Oncotarget (англ.) (рус. : journal. — 2016. — December (vol. 8, no. 9). — P. 16052—16074. — doi:10.18632/oncotarget.14109. — PMID 28030802.

СсылкиПравить

GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes (англ.)
Сигнальные пути FGF. (англ.)

[ornitz-1] Ornitz DM.; Itoh, N. Fibroblast growth factors (англ.) // Genome Biol. (англ.) (рус.. — 2001. — Vol. 2, no. 3. — P. REVIEWS 3005. — doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. — PMID 11276432.

[2] Belov A.A., Mohammadi M. Molecular mechanisms of fibroblast growth factor signaling in physiology and pathology (англ.) // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology : journal. — 2013. — June (vol. 5, no. 6). — P. a015958. — doi:10.1101/cshperspect.a015958. — PMID 23732477.

[duchesne-3] ¹ ² Duchesne L., Tissot B. et al. N-glycosylation of fibroblast growth factor receptor 1 regulates ligand and heparan sulfate co-receptor binding (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2006. — Vol. 281, no. 37. — P. 27178—27189. — doi:10.1074/jbc.M601248200. — PMID 16829530.

[coutts-4] Coutts J.C., Gallagher J.T. Receptors for fibroblast growth factors (неопр.) // Immunol. Cell. Biol.. — 1995. — Т. 73, № 6. — С. 584—589. — doi:10.1038/icb.1995.92. — PMID 8713482.

[5] Kalinina J., Dutta K., Ilghari D., Beenken A., Goetz R., Eliseenkova A.V., Cowburn D., Mohammadi M. The alternatively spliced acid box region plays a key role in FGF receptor autoinhibition (англ.) // Structure : journal. — 2012. — January (vol. 20, no. 1). — P. 77—88. — doi:10.1016/j.str.2011.10.022. — PMID 22244757.

[ornitz2-6] Ornitz D.M. et al. Receptor Specificity of the Fibroblast Growth Factor Family (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1996. — Vol. 271, no. 25. — P. 15292—15297. — doi:10.1074/jbc.271.25.15292. — PMID 8663044.

[PMID15781473-7] Davidson, D.; Blanc, A.; Filion, D.; Wang, H.; Plut, P.; Pfeffer, G.; Buschmann, M. D.; Henderson, J. E. Fibroblast Growth Factor (FGF) 18 Signals through FGF Receptor 3 to Promote Chondrogenesis (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2005. — Vol. 280, no. 21. — P. 20509—20515. — doi:10.1074/jbc.M410148200. — PMID 15781473.

[Porta2017-8] Porta et al. FGFR a promising druggable target in cancer: Molecular biology and new drugs (англ.) // CROH : journal. — 2017. — Vol. 113. — P. 256. — doi:10.1016/j.critrevonc.2017.02.018.

[Chae2016-9] ¹ ² Chae et al. Inhibition of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) pathway: the current landscape and barriers to clinical application (англ.) // Oncotarget (англ.) (рус. : journal. — 2016. — December (vol. 8, no. 9). — P. 16052—16074. — doi:10.18632/oncotarget.14109. — PMID 28030802.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]