Предшественник бета-амилоида

Предшественник бета-амилоида
Предшественник бета-амилоида
Обозначения
Символы	APP; AD1
Entrez Gene	351
HGNC	620
OMIM	104760
RefSeq	NM_000484
UniProt	P05067
Другие данные
Локус	21-я хр., 21q21.2
	Информация в Викиданных ?

Предшественник бета-амилоида (англ. Amyloid precursor protein, APP) — трансмембранный белок, экспрессируемый во многих тканях и концентрирующийся в синапсах нейронов. Его основная функция неизвестна, хотя он был вовлечен в качестве регулятора образования синапсов^[1], нейропластичности^[2], антимикробной активности^[3] и транспорта железа^[4]. Наиболее известный тем, что его фрагмент, бета-амилоид, является основным составляющим амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера.

В образовании бета-амилоидных пептидов участвуют бета-секретаза и гамма-секретаза^[en].

По некоторым данным, APP взаимодействует с рилином, белком, регулирующим позиционирование нейронов и рост дендритов и являющимся геном-кандидатом для болезни Альцгеймера.

^[5]

ГенетикаПравить

Белок-предшественник бета-амилоида (APP) — древний и консервативный белок^[6]. У человек он находится на 21-й хромосоме, длина гена — 290 килобаз, содержит 18 экзонов^[7]^[8]. У человека описано несколько изоформ альтернативного сплайсинга, длина которых варьирует от 639 до 770 аминокислот. Ряд изоформ экспрессируется преимущественно в нейронах, причём была показана связь изменения их соотношения с развитием болезни Альцгеймера^[9]. Гомологичные белки выявлены в других организмах, в том числе у модельных объектов — мух Drosophila melanogaster и круглых червей Caenorhabditis elegans^[10], а также у всех млекопитающих^[11]. Бета-амиолоидный участок белка находится в составе трансмембранного домена, он менее консервативен, различаясь у разных видов, и не имеет явной связи с исходной биологической функцией целого белка APP^[11].

Мутации в критических участках APP, в том числе в участке, образующем бета-амилоид, являются причиной наследственной подверженности болезни Альцгеймера^[12]^[13]^[14]^[15]. В частности несколько мутаций за пределами участка Aβ, как было обнаружено, резко увеличивают образование бета-амилоида^[16].

Мутация A673T в гене APP, напротив, защищает от болезни Альцгеймера. Она представляет собой замену вблизи сайта разрезания APP бета-секретазой и приводит к 40%-му снижению форирования бета-амилоида in vitro^[17].

МетаболизмПравить

Протеолиз APP: амилоидогенный, с участием бета-секретазы, и не-амилоидогенный.

ПримечанияПравить

↑ [1] Архивная копия от 9 марта 2021 на Wayback Machine
↑ Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory - ScienceDirect
↑ [2] Архивная копия от 10 августа 2021 на Wayback Machine
↑ [3] Архивная копия от 24 января 2022 на Wayback Machine
↑ Публикация, обзор работы с комментариями исследователей на форуме исследования болезни Альцгеймера, и новостная заметка в научном блоге:
- Hoe H.S., Lee K.J., Carney R.S., Lee J., Markova A., Lee J.Y., Howell B.W., Hyman B.T., Pak D.T., Bu G., Rebeck G.W. Interaction of reelin with amyloid precursor protein promotes neurite outgrowth (англ.) // J. Neurosci. (англ.) (рус. : journal. — 2009. — June (vol. 29, no. 23). — P. 7459—7473. — doi:10.1523/JNEUROSCI.4872-08.2009. — PMID 19515914.
- Protein linked to Alzheimer's disease doesn't act alone (www.sciencecodex.com) (неопр.). Дата обращения: 16 июня 2009. Архивировано 25 марта 2012 года.; перевод: Взаимодействие предшественника бета-амилоида с рилином (недоступная ссылка) (блог neuroscience.ru)
- Another Take on APP and Neurite Outgrowth—The Role of Reelin (Tom Fagan, 19 June 2009) (неопр.) (недоступная ссылка — история). Дата обращения: 24 июня 2009. Архивировано 25 марта 2012 года.
↑ Tharp WG, Sarkar IN (April 2013). “Origins of amyloid-β”. BMC Genomics. 14 (1): 290. DOI:10.1186/1471-2164-14-290. PMC 3660159. PMID 23627794.
↑ Yoshikai S, Sasaki H, Doh-ura K, Furuya H, Sakaki Y (Mar 1990). “Genomic organization of the human amyloid beta-protein precursor gene”. Gene. 87 (2): 257—63. DOI:10.1016/0378-1119(90)90310-N. PMID 2110105.
↑ Lamb BT, Sisodia SS, Lawler AM, Slunt HH, Kitt CA, Kearns WG, Pearson PL, Price DL, Gearhart JD (Sep 1993). “Introduction and expression of the 400 kilobase amyloid precursor protein gene in transgenic mice [corrected]”. Nature Genetics. 5 (1): 22—30. DOI:10.1038/ng0993-22. PMID 8220418. S2CID 42752531.
↑ Matsui T, Ingelsson M, Fukumoto H, Ramasamy K, Kowa H, Frosch MP, Irizarry MC, Hyman BT (Aug 2007). “Expression of APP pathway mRNAs and proteins in Alzheimer's disease”. Brain Research. 1161: 116—23. DOI:10.1016/j.brainres.2007.05.050. PMID 17586478. S2CID 26901380.
↑ Ewald, Collin Y.; Li, Chris (2012-04-01). “Caenorhabditis elegans as a model organism to study APP function”. Experimental Brain Research [англ.]. 217 (3—4): 397—411. DOI:10.1007/s00221-011-2905-7. ISSN 0014-4819. PMC 3746071. PMID 22038715.
↑ ¹ ² Zheng H, Koo EH (2006). “The amyloid precursor protein: beyond amyloid”. Molecular Neurodegeneration. 1 (1): 5. DOI:10.1186/1750-1326-1-5. PMC 1538601. PMID 16930452.
↑ Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, Giuffra L, Haynes A, Irving N, James L (Feb 1991). “Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease”. Nature. 349 (6311): 704—6. Bibcode:1991Natur.349..704G. DOI:10.1038/349704a0. PMID 1671712. S2CID 4336069.
↑ Murrell J, Farlow M, Ghetti B, Benson MD (Oct 1991). “A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer's disease”. Science. 254 (5028): 97—9. Bibcode:1991Sci...254...97M. DOI:10.1126/science.1925564. PMID 1925564.
↑ Chartier-Harlin MC, Crawford F, Houlden H, Warren A, Hughes D, Fidani L, Goate A, Rossor M, Roques P, Hardy J (Oct 1991). “Early-onset Alzheimer's disease caused by mutations at codon 717 of the beta-amyloid precursor protein gene”. Nature. 353 (6347): 844—6. Bibcode:1991Natur.353..844C. DOI:10.1038/353844a0. PMID 1944558. S2CID 4345311.
↑ Lloyd, GM; Trejo-Lopez, JA; Xia, Y; McFarland, KN; Lincoln, SJ; Ertekin-Taner, N; Giasson, BI; Yachnis, AT; Prokop, S (12 March 2020). “Prominent amyloid plaque pathology and cerebral amyloid angiopathy in APP V717I (London) carrier - phenotypic variability in autosomal dominant Alzheimer's disease”. Acta Neuropathologica Communications. 8 (1): 31. DOI:10.1186/s40478-020-0891-3. PMC 7068954. PMID 32164763.
↑ Citron M, Oltersdorf T, Haass C, McConlogue L, Hung AY, Seubert P, Vigo-Pelfrey C, Lieberburg I, Selkoe DJ (Dec 1992). “Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimer's disease increases beta-protein production”. Nature. 360 (6405): 672—4. Bibcode:1992Natur.360..672C. DOI:10.1038/360672a0. PMID 1465129. S2CID 4341170.
↑ Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, Stefansson H, Sulem P, Gudbjartsson D, Maloney J, Hoyte K, Gustafson A, Liu Y, Lu Y, Bhangale T, Graham RR, Huttenlocher J, Bjornsdottir G, Andreassen OA, Jönsson EG, Palotie A, Behrens TW, Magnusson OT, Kong A, Thorsteinsdottir U, Watts RJ, Stefansson K (Aug 2012). “A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline”. Nature. 488 (7409): 96—9. Bibcode:2012Natur.488...96J. DOI:10.1038/nature11283. PMID 22801501. S2CID 4333449.

СсылкиПравить

Бета-амилоид: предшественник (ПБА, APP) Архивная копия от 17 октября 2008 на Wayback Machine
APP ген (предшественника бета-амилоида, ПБА) Архивная копия от 28 марта 2009 на Wayback Machine
APP (Бета-амилоид: предшественник, ПБА) Архивная копия от 12 мая 2008 на Wayback Machine

[1] [1] Архивная копия от 9 марта 2021 на Wayback Machine

[2] Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory - ScienceDirect

[3] [2] Архивная копия от 10 августа 2021 на Wayback Machine

[4] [3] Архивная копия от 24 января 2022 на Wayback Machine

[pmid19515914-5] Публикация, обзор работы с комментариями исследователей на форуме исследования болезни Альцгеймера, и новостная заметка в научном блоге:
Hoe H.S., Lee K.J., Carney R.S., Lee J., Markova A., Lee J.Y., Howell B.W., Hyman B.T., Pak D.T., Bu G., Rebeck G.W. Interaction of reelin with amyloid precursor protein promotes neurite outgrowth (англ.) // J. Neurosci. (англ.) (рус. : journal. — 2009. — June (vol. 29, no. 23). — P. 7459—7473. — doi:10.1523/JNEUROSCI.4872-08.2009. — PMID 19515914.

Protein linked to Alzheimer's disease doesn't act alone (www.sciencecodex.com) (неопр.). Дата обращения: 16 июня 2009. Архивировано 25 марта 2012 года.; перевод: Взаимодействие предшественника бета-амилоида с рилином (недоступная ссылка) (блог neuroscience.ru)

Another Take on APP and Neurite Outgrowth—The Role of Reelin (Tom Fagan, 19 June 2009) (неопр.) (недоступная ссылка — история). Дата обращения: 24 июня 2009. Архивировано 25 марта 2012 года.

[6] Hoe H.S., Lee K.J., Carney R.S., Lee J., Markova A., Lee J.Y., Howell B.W., Hyman B.T., Pak D.T., Bu G., Rebeck G.W. Interaction of reelin with amyloid precursor protein promotes neurite outgrowth (англ.) // J. Neurosci. (англ.) (рус. : journal. — 2009. — June (vol. 29, no. 23). — P. 7459—7473. — doi:10.1523/JNEUROSCI.4872-08.2009. — PMID 19515914.

[7] Protein linked to Alzheimer's disease doesn't act alone (www.sciencecodex.com) (неопр.). Дата обращения: 16 июня 2009. Архивировано 25 марта 2012 года.; перевод: Взаимодействие предшественника бета-амилоида с рилином (недоступная ссылка) (блог neuroscience.ru)

[8] Another Take on APP and Neurite Outgrowth—The Role of Reelin (Tom Fagan, 19 June 2009) (неопр.) (недоступная ссылка — история). Дата обращения: 24 июня 2009. Архивировано 25 марта 2012 года.

[Sarkar-6] Tharp WG, Sarkar IN (April 2013). “Origins of amyloid-β”. BMC Genomics. 14 (1): 290. DOI:10.1186/1471-2164-14-290. PMC 3660159. PMID 23627794.

[Yoshikai-7] Yoshikai S, Sasaki H, Doh-ura K, Furuya H, Sakaki Y (Mar 1990). “Genomic organization of the human amyloid beta-protein precursor gene”. Gene. 87 (2): 257—63. DOI:10.1016/0378-1119(90)90310-N. PMID 2110105.

[Lamb-8] Lamb BT, Sisodia SS, Lawler AM, Slunt HH, Kitt CA, Kearns WG, Pearson PL, Price DL, Gearhart JD (Sep 1993). “Introduction and expression of the 400 kilobase amyloid precursor protein gene in transgenic mice [corrected]”. Nature Genetics. 5 (1): 22—30. DOI:10.1038/ng0993-22. PMID 8220418. S2CID 42752531.

[Matsui-9] Matsui T, Ingelsson M, Fukumoto H, Ramasamy K, Kowa H, Frosch MP, Irizarry MC, Hyman BT (Aug 2007). “Expression of APP pathway mRNAs and proteins in Alzheimer's disease”. Brain Research. 1161: 116—23. DOI:10.1016/j.brainres.2007.05.050. PMID 17586478. S2CID 26901380.

[10] Ewald, Collin Y.; Li, Chris (2012-04-01). “Caenorhabditis elegans as a model organism to study APP function”. Experimental Brain Research [англ.]. 217 (3—4): 397—411. DOI:10.1007/s00221-011-2905-7. ISSN 0014-4819. PMC 3746071. PMID 22038715.

[Zheng-11] ¹ ² Zheng H, Koo EH (2006). “The amyloid precursor protein: beyond amyloid”. Molecular Neurodegeneration. 1 (1): 5. DOI:10.1186/1750-1326-1-5. PMC 1538601. PMID 16930452.

[Goate-12] Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, Giuffra L, Haynes A, Irving N, James L (Feb 1991). “Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease”. Nature. 349 (6311): 704—6. Bibcode:1991Natur.349..704G. DOI:10.1038/349704a0. PMID 1671712. S2CID 4336069.

[Murrell-13] Murrell J, Farlow M, Ghetti B, Benson MD (Oct 1991). “A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer's disease”. Science. 254 (5028): 97—9. Bibcode:1991Sci...254...97M. DOI:10.1126/science.1925564. PMID 1925564.

[Chartier-14] Chartier-Harlin MC, Crawford F, Houlden H, Warren A, Hughes D, Fidani L, Goate A, Rossor M, Roques P, Hardy J (Oct 1991). “Early-onset Alzheimer's disease caused by mutations at codon 717 of the beta-amyloid precursor protein gene”. Nature. 353 (6347): 844—6. Bibcode:1991Natur.353..844C. DOI:10.1038/353844a0. PMID 1944558. S2CID 4345311.

[15] Lloyd, GM; Trejo-Lopez, JA; Xia, Y; McFarland, KN; Lincoln, SJ; Ertekin-Taner, N; Giasson, BI; Yachnis, AT; Prokop, S (12 March 2020). “Prominent amyloid plaque pathology and cerebral amyloid angiopathy in APP V717I (London) carrier - phenotypic variability in autosomal dominant Alzheimer's disease”. Acta Neuropathologica Communications. 8 (1): 31. DOI:10.1186/s40478-020-0891-3. PMC 7068954. PMID 32164763.

[Citron-16] Citron M, Oltersdorf T, Haass C, McConlogue L, Hung AY, Seubert P, Vigo-Pelfrey C, Lieberburg I, Selkoe DJ (Dec 1992). “Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimer's disease increases beta-protein production”. Nature. 360 (6405): 672—4. Bibcode:1992Natur.360..672C. DOI:10.1038/360672a0. PMID 1465129. S2CID 4341170.

[Jonsson_2012-17] Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, Stefansson H, Sulem P, Gudbjartsson D, Maloney J, Hoyte K, Gustafson A, Liu Y, Lu Y, Bhangale T, Graham RR, Huttenlocher J, Bjornsdottir G, Andreassen OA, Jönsson EG, Palotie A, Behrens TW, Magnusson OT, Kong A, Thorsteinsdottir U, Watts RJ, Stefansson K (Aug 2012). “A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline”. Nature. 488 (7409): 96—9. Bibcode:2012Natur.488...96J. DOI:10.1038/nature11283. PMID 22801501. S2CID 4333449.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]