Боле́знь Альцгеймера (синонимы: идиопатический синдром, дрожательный паралич (дрожь конечностей), также сенильная деменция альцгеймеровского типа) — наиболее распространённая форма деменции, нейродегенеративное заболевание, впервые описанное в 1907 году[3] немецким психиатром Алоисом Альцгеймером (1864—1915). Как правило, она обнаруживается у людей старше 65 лет[4], но существует и ранняя болезнь Альцгеймера — редкая форма заболевания. Общемировая заболеваемость на 2006 год оценивалась в 26,6 млн человек, а к 2050 году число больных может вырасти вчетверо[5].
Болезнь Альцгеймера
Мозг пожилого человека в норме (слева) и при патологии, вызванной болезнью Альцгеймера (справа), с указанием отличий.
Как правило, болезнь начинается с малозаметных симптомов, но с течением времени прогрессирует. Наиболее часто на ранних стадиях распознаётся расстройство кратковременной памяти, например, неспособность вспомнить недавно заученную информацию. С развитием болезни происходит потеря долговременной памяти[6], возникают нарушения речи и когнитивных функций, пациент теряет способность ориентироваться в обстановке и ухаживать за собой. Постепенная потеря функций организма ведёт к смерти[7].
При обращении к врачу и подозрении на болезнь Альцгеймера для уточнения диагноза обычно анализируют поведение, проводят серию когнитивных испытаний, если возможно, проводится магнитно-резонансная томография (МРТ)[8]. Индивидуальный прогноз затруднён из-за вариаций в длительности течения болезни, которая может развиваться скрыто на протяжении длительного времени, прежде чем станут заметны симптомы и будет поставлен диагноз. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет около семи лет[9], менее трёх процентов больных живут более четырнадцати лет[10].
В настоящее время не достигнуто полного понимания причин и хода болезни Альцгеймера. Ключевыми особенностями болезни являются накопление амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга[11][12]. Современные методы терапии лишь несколько смягчают симптомы, но пока не позволяют ни остановить, ни замедлить развитие заболевания. Множество перспективных методов терапии достигло этапа клинических испытаний, количество которых по состоянию уже на 2008 год превысило 500, однако неясно, будет ли доказана их эффективность. В 2013 метод глубокой транскраниальной магнитной стимуляции (Deep TMS) получил знак одобрения CE Mark для лечения симптомов болезни Альцгеймера наряду с другими заболеваниями[13][14]. Две американские компании прекратили разработку некогда перспективного препарата для облегчения последствий потери памяти при болезни Альцгеймера после двух клинических исследований, в ходе которых средство не смогло помочь больным. Исследователи сообщили, что положительная динамика заболевания у пациентов в лёгкой или ранней стадии болезни Альцгеймера не отличалась от таковой в контрольной группе пациентов, которым давали плацебо. Компании Pfizer и Johnson & Johnson заявили, что все другие исследования в этой области были прекращены. В настоящее время лекарства от болезни Альцгеймера не существует[15]. Предлагается множество способов предупредить болезнь Альцгеймера, но не отмечено их воздействия на ход заболевания и его тяжесть. Как для предупреждения, так и для борьбы с болезнью часто рекомендуют заниматься физическими упражнениями, стимулировать мышление и придерживаться сбалансированной диеты[16][17].
В 2016 году появились сообщения о том, что создаваемый израильскими учёными препарат привёл к полному исчезновению симптомов болезни Альцгеймера у мышей[18].
Болезнь Альцгеймера принадлежит к заболеваниям, накладывающим самый тяжёлый финансовый груз на социум в развитых странах[19][20].
Врачи и философы Древней Греции и Рима связывали старость с ослаблением рассудка[3], однако лишь в 1901 году немецкий психиатр Алоис Альцгеймер отметил случай болезни, которая впоследствии была названа его именем. Анализ заболевания пятидесятилетней Августы Детер он опубликовал впервые в 1907 году, после того как пациентка, за которой он наблюдал, скончалась[21]. В течение последующих пяти лет в медицинской литературе появилось ещё одиннадцать похожих описаний, причём авторы некоторых из них уже использовали термин «болезнь Альцгеймера»[3]. Эмиль Крепелин был первым, кто назвал болезнь Альцгеймера самостоятельным заболеванием. В 1910 году он выделил её в качестве подтипа сенильной деменции в восьмом издании своего учебника по психиатрии, назвав её «пресенильная деменция»[22].
Диагноз болезни Альцгеймера на протяжении большей части двадцатого века ставили лишь относительно молодым пациентам, у которых первые симптомы деменции появились в возрасте от 45 до 65 лет. Терминология изменилась после проведённой в 1977 году конференции по болезни Альцгеймера, участники которой пришли к заключению, что клинические и патологические проявления пресенильной и сенильной деменций практически идентичны, хотя и не исключили существования этиологических различий[23]. Постепенно диагноз стали ставить независимо от возраста[24], хотя какое-то время для описания болезни у лиц старше 65 лет всё ещё использовали термин «сенильная деменция Альцгеймерского типа» (SDAT), приберегая «классический» диагноз болезни Альцгеймера для более молодых. В итоге термин «болезнь Альцгеймера» был формально принят в медицинскую номенклатуру как название заболевания, диагностируемого независимо от возраста при наличии соответствующих симптомов, развивающихся характерным образом и сопровождающихся появлением типичных нейропатологических признаков[25].
Заболеваемость (новые случаи) на тысячу человеко-лет
65—69
3
70—74
6
75—79
9
80—84
23
85—89
40
90—
69
Два основных показателя, используемых в эпидемиологических исследованиях — заболеваемость и распространённость заболевания. Заболеваемость отражает число новых случаев на единицу человеко-времени (обычно количество новых случаев на тысячу человеко-лет), а распространённость заболевания говорит об общем числе поражённых болезнью в популяции на конкретный момент времени.
Заболеваемость у женщин выше, чем у мужчин[27][28].
Когортные лонгитюдные исследования (в ходе которых изначально здоровая популяция отслеживается на протяжении многих лет) говорят о заболеваемости на уровне 10—15 новых случаев на тысячу человеко-лет для всех типов деменции и 5—8 случаев для болезни Альцгеймера[26][29], что составляет приблизительно половину от общего числа ежегодных диагнозов. Пожилой возраст является главным фактором риска, что отражается в статистике: на каждые пять лет после 65-летнего возраста показатель риска увеличивается примерно вдвое, вырастая от 3 случаев в 65 лет до 69 случаев на тысячу человеко-лет к 95 годам[26][29]. Существуют и половые различия — женщины чаще заболевают болезнью Альцгеймера, в особенности после 85 лет[29][30].
Распространённость болезни в популяции зависит от различных факторов, в том числе от заболеваемости и смертности. Поскольку заболеваемость растёт с возрастом, необходимо непременно учитывать средний возраст населения в исследуемой местности. По состоянию на 2000 год, в США как в целом, так и в группе 65—74 лет около 1,6 % населения имели болезнь Альцгеймера. В группе 75—84 лет этот показатель составлял уже 19 %, а среди граждан, чей возраст превысил 84 года, распространённость болезни составляла 42 %[31]. В менее развитых странах распространённость болезни ниже[32]. По данным ВОЗ, в 2005 году деменцией страдали 0,379 % мирового населения, а прогноз на 2015 год достигал значения 0,441 %, и ещё больший процент населения, 0,556 %, может быть поражён болезнью к 2030 году[33]. К подобным выводам приходят и авторы других работ[32]. Ещё одно исследование говорит о том, что в 2006 году распространённость болезни в мире составляла 0,40 % (разброс 0,17—0,89 %, абсолютное количество — 26,6 млн человек с разбросом 11,4—59,4 млн) и предсказывает, что к 2050 году долевой показатель вырастет втрое, а абсолютное количество больных — вчетверо[5].
Первые симптомы часто путают с проявлениями старения или реакцией на стресс. Наиболее ранние когнитивные затруднения выявляются у некоторых людей при детальном нейрокогнитивном тестировании за восемь лет до постановки диагноза[34]. Эти изначальные симптомы могут отражаться на выполнении не самых сложных повседневных задач[35]. Наиболее заметно расстройство памяти, проявляющееся в затруднении при попытке вспомнить недавно заученные факты и в неспособности усвоить новую информацию[36][37]. Малозаметные проблемы исполнительных функций: сосредоточенности, планирования, когнитивной гибкости и абстрактного мышления либо нарушение семантической памяти (память о значении слов, о взаимоотношении концепций), также могут быть симптомом ранних стадий болезни Альцгеймера[38][39]. На этой стадии может отмечаться апатия, которая остаётся самым устойчивым нейропсихиатрическим симптомом на всём протяжении заболевания[40][41][42]. Также преклиническую стадию называют, в зависимости от перевода разными авторами термина, «mild cognitive impairment» (MCI)[43], «мягким когнитивным снижением»[44] или «умеренным когнитивным нарушением»[45], но ведутся споры о том, использовать ли последнее название для обозначения первой ступени болезни Альцгеймера либо выделить в отдельную диагностическую единицу[46].
Прогрессирующее снижение памяти и агнозия при болезни Альцгеймера рано или поздно ведут к подтверждению диагноза. У небольшого числа пациентов при этом на первый план выступают не расстройства памяти, а нарушения речи, исполнительных функций, восприятия либо двигательные нарушения (апраксия)[47]. Болезнь по-разному отражается на различных аспектах памяти. Старые воспоминания о собственной жизни (эпизодическая память), давно заученные факты (семантическая память), имплицитная память (неосознанная «память тела» о последовательности действий, например, о том, как использовать столовые приборы) в меньшей степени подвержены расстройству по сравнению с новыми фактами или воспоминаниями[48][49]. Афазия в основном характеризуется оскудением словарного запаса и сниженной беглостью речи, что в целом ослабляет способность к словесному и письменному выражению мыслей. На этой стадии болезни человек обычно способен адекватно оперировать простыми понятиями при речевом общении[50][51][52]. При рисовании, письме, надевании одежды и других задачах с использованием тонкой моторики человек может казаться неловким из-за определённых проблем с координацией и планированием движений[53]. По мере развития болезни человек зачастую вполне способен выполнять многие задачи независимо, однако ему могут потребоваться помощь или присмотр при попытке провести манипуляции, требующие особенных когнитивных усилий[47].
Способность к независимым действиям снижается из-за прогрессирующего ухудшения состояния[47]. Расстройства речи становятся очевидными, так как с потерей доступа к словарному запасу человек все чаще подбирает неверные слова на замену забытым (парафазия). Также идет потеря навыков чтения и письма[50][54]. Со временем всё более нарушается координация при выполнении сложных последовательностей движений, что снижает способность человека справляться с большинством повседневных задач[55]. На этом этапе усиливаются проблемы с памятью, больной может не узнавать близких родственников[56]. Прежде нетронутая долговременная память также нарушается[57] и отклонения в поведении становятся более заметными. Обычными являются такие нейропсихиатрические проявления, как бродяжничество, вечернее обострение (англ.sundowning)[58], раздражительность и эмоциональная лабильность, проявляющаяся в плаче, спонтанной агрессии, в сопротивлении помощи и уходу. Синдром ложной идентификации и другие симптомы бреда развиваются примерно у 30 % пациентов[40][59]. Может развиться недержание мочи[60]. У родственников больного и ухаживающих за ним лиц эти симптомы вызывают стресс, который может быть смягчён перемещением пациента из-под домашнего присмотра в стационарное заведение[47][61].
На последней стадии болезни Альцгеймера пациент полностью зависит от посторонней помощи. Владение языком сокращается до использования единичных фраз и даже отдельных слов, и в итоге речь полностью теряется[50]. Несмотря на утрату вербальных навыков, пациенты часто способны понимать и отвечать взаимностью на эмоциональные обращения к ним[62]. Хотя на этом этапе всё ещё могут быть проявления агрессии, гораздо чаще состояние больного характеризуется апатией и истощением[47], и с какого-то момента он не в состоянии осуществить даже самое простое действие без чужой помощи. Больной теряет мышечную массу, передвигается с трудом и на определённом этапе оказывается не в силах покинуть кровать[63], а затем и самостоятельно питаться[64]. Смерть наступает обычно вследствие стороннего фактора, такого как пролежневая язва или пневмония, а не по вине собственно болезни Альцгеймера[65][66].
Для объяснения возможных причин заболевания предложены четыре основные конкурирующие гипотезы: холинергическая, амилоидная, инфекционная и тау-гипотеза.
1) Холинергическая гипотеза: Хронологически первой была предложена холинергическая гипотеза, согласно которой болезнь вызывается сниженным синтезом нейромедиатораацетилхолина. В настоящее время эта гипотеза считается маловероятной, поскольку медикаменты, призванные скорректировать дефицит ацетилхолина, имеют невысокую эффективность, однако на её основе было создано большинство существующих методов поддерживающей терапии. Предполагаются иные холинергические эффекты, например, инициация крупномасштабной агрегации амилоида[67], ведущая к генерализованному нейровоспалительному процессу[68].
2) Амилоидная гипотеза: В 1991 году была предложена «амилоидная гипотеза», согласно которой базовой причиной заболевания являются отложения бета-амилоида (Aβ)[69][70]. Ген, кодирующий белок (APP), из которого образуется бета-амилоид, расположен на 21 хромосоме. Интересным фактом в поддержку амилоидной гипотезы является то, что практически у всех доживших до 40 лет людей, страдающих синдромом Дауна (дополнительная копия 21 хромосомы либо её участка), обнаруживается Альцгеймероподобная патология[71][72]. К тому же APOE4, основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера, приводит к избыточному накоплению амилоида в тканях мозга ещё до наступления симптомов[73]. Более того, у трансгенных мышей, в организме которых вырабатывается мутантная форма человеческого гена APP, в мозге происходит отложение фибриллярных амилоидных бляшек и отмечаются другие патологические признаки, свойственные болезни Альцгеймера[74]. Экспериментальная вакцина продемонстрировала способность очищать мозг от амилоидных бляшек в ранних испытаниях на людях, однако не оказала значительного воздействия на деменцию[75].
В 2018 году, согласно данным Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера, было отмечено, что уменьшение размера бета-амилоидных бляшек в тканях мозга замедляет снижение когнитивных функций[76]. Уверенной корреляции накопления бляшек с потерей нейронов не обнаружено[77].
В настоящее время амилоидная гипотеза является основной, но и она не позволяет объяснить всё многообразие явлений при болезни Альцгеймера. Накопление бета-амилоида считается не непосредственной причиной болезни, а скорее триггером, запускающим последовательность нейродегенеративных изменений, многие из которых, включая таупатии и гибель нейронов, проявляются лишь спустя годы. Что именно запускает собственно накопление бета-амилоида, а также как именно оно влияет на тау-белок, и как это накопление можно предотвратить, остаётся неизвестным[78].
3) Тау-гипотеза: Наряду с амилоидной гипотезой изучается тау-гипотеза, согласно которой каскад нарушений запускается отклонениями в структуре тау-белка[70]. Предположительно, нити гиперфосфорилированного тау-белка начинают объединяться между собой, образуя в итоге нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток[79]. Это вызывает дезинтеграцию микротрубочек и коллапс транспортной системы внутри нейрона[80], приводя сначала к нарушению биохимической передачи сигналов между клетками, а затем и к гибели самих клеток[81].
Также исследователи отмечают, что люди, употребляющие ежедневно большое количество сахара, имеют повышенный риск появления симптомов болезни Альцгеймера. Учёные из University of Bath выяснили, что переизбыток глюкозы нарушает выработку энзима, который помогает бороться с развитием дегенеративного неврологического заболевания[82].
4) Инфекционная гипотеза: В последние годы научное сообщество все чаще стало говорить об инфекционном происхождении болезни Альцгеймера. Ученые Луисвиллского института обнаружили в мозге людей, погибших от болезни Альцгеймера, возбудитель пародонтита — Porphyromonas gingivalis. Причем это был не первый случай, когда два эти фактора были взаимосвязаны между собой. В экспериментах на мышах эта инфекция приводила к колонизации мозга бактериями и увеличению вырабатывания бета-амилоида (Aβ) — обычно ассоциируемых именно с болезнью Альцгеймера.[83]
Потеря слуха может быть ранним проявлением болезни Альцгеймера и предвестником деменции[84][85][86][87][88]. Благодаря ряду научных исследований было установлено, что пожилые люди (особенно мужчины), имеющие потерю слуха, имеют больший риск развития болезни Альцгеймера и деменции по сравнению с нормально слышащими людьми. Риск заболевания увеличивается вместе с ухудшением слуха[89][90][91].
Изменения в физиологическом тракте, отвечающем за слуховое восприятие, ведут к структурным изменениям мозга. При потере слухамозг начинает работать намного интенсивнее, чтобы человек мог воспринять, что говорят люди. Этот механизм истощает умственную энергию человека, необходимую для других функций (память, мышление и т. д.), что может стать причиной болезни Альцгеймера[90][92]. На основе результатов научных исследований гипотеза зависимости между степенью потери слуха и возрастанием риска развития болезни Альцгеймера получила подтверждение[89][93][84].
Тем не менее, стоит отметить, что не все слабослышащие подвержены заболеванию болезнью Альцгеймера[92].
Болезнь характеризуется потерей нейронов и синаптических связей в коре головного мозга и определённых субкортикальных областях. Гибель клеток приводит к выраженной атрофии поражённых участков, в том числе к дегенерации височных и теменной долей, участков фронтальной коры и поясной извилины[68].
Как амилоидные бляшки, так и нейрофибриллярные клубки хорошо заметны под микроскопом при посмертном анализе образцов мозга больных[12]. Бляшки представляют собой плотные, в большинстве случаев нерастворимые отложения бета-амилоида и клеточного материала внутри и снаружи нейронов. Внутри нервных клеток они растут, образуя нерастворимые закрученные сплетения волокон, часто называемые клубками. У многих пожилых людей в мозге образуется некоторое количество бляшек и клубков, однако при болезни Альцгеймера их больше в определённых участках мозга, таких как височные доли[94].
Ферменты разрезают предшественник бета-амилоида на участки, один из которых играет ключевую роль в формировании сенильных бляшек при болезни Альцгеймера.
Замечено, что болезнь Альцгеймера всегда сопровождается протеинопатией — накоплением в тканях мозга ненормально свёрнутых белков — бета-амилоида и тау-белка[95]. Бляшки образуются из малых пептидов длиной в 39-43 аминокислоты, именуемых бета-амилоидом (тж. A-beta, Aβ). Бета-амилоид является фрагментом более крупного белка-предшественника — APP. Этот трансмембранный белок играет важную роль в росте нейрона, его выживании и восстановлении после повреждений[96][97]. При болезни Альцгеймера по неизвестным пока причинам APP подвергается протеолизу — разделяется на пептиды под воздействием ферментов[98]. Бета-амилоидные нити, образованные одним из пептидов, слипаются в межклеточном пространстве в плотные образования, известные как сенильные бляшки[12][99].
При болезни Альцгеймера изменения в структуре тау-белка приводят к дезинтеграции микротрубочек в клетках мозга.
Более специфически, болезнь Альцгеймера относят также к таупатиям — болезням, связанным с ненормальной агрегацией тау-белка. Каждый нейрон содержит цитоскелет, отчасти составленный из микротрубочек, которые действуют подобно рельсам, направляя питательные вещества и другие молекулы из центра на периферию клетки, к окончанию аксона, и обратно. Тау-белок, наряду с несколькими другими белками, ассоциирован с микротрубочками, в частности, после фосфорилирования он их стабилизирует. При болезни Альцгеймера тау-белок подвергается избыточному фосфорилированию, из-за чего нити белка начинают связываться друг с другом, слипаться в нейрофибриллярные клубки и разрушать транспортную систему нейрона[100].
Неизвестно, как именно нарушение синтеза и последующее скопление бета-амилоидных пептидов вызывает патологические отклонения при болезни Альцгеймера[101]. Амилоидная гипотеза традиционно указывала на скопление бета-амилоида как на основное событие, запускающее процесс нейрональной дегенерации. Считается, что отложения нарушают гомеостаз ионов кальция в клетке и провоцируют апоптоз[102]. Известно, что местом скопления Aβ в нейронах пациентов являются митохондрии, также этот пептид ингибирует работу некоторых ферментов и влияет на использование глюкозы[103].
Воспалительные процессы и цитокины могут играть роль в патофизиологии. Поскольку воспаление является признаком повреждения тканей при любом заболевании, при болезни Альцгеймера оно может играть вторичную роль по отношению к основной патологии либо представлять собой маркер иммунной реакции[104].
Известны три гена, мутации которых в основном позволяют объяснить происхождение редкой ранней формы, однако распространённая форма болезни Альцгеймера пока не укладывается в рамки исключительно генетической модели. Наиболее выраженным генетическим фактором риска на данный момент считается APOE, но вариации этого гена ассоциированы лишь с некоторыми случаями болезни[105].
Менее 10 % случаев болезни в возрасте до 60 лет связаны с аутосомно-доминантными (семейными) мутациями, которые в общем массиве составляют менее 0,01 %[105][106][107]. Мутации обнаружены в генах APP, пресенилина 1 и пресенилина 2[105], большинство из них усиливают синтез малого белка Abeta42, основного компонента сенильных бляшек[108].
В роду большинства больных не отмечается предрасположенности к заболеванию, однако гены могут отчасти обуславливать риск. Самый известный генетический фактор риска — наследуемая аллель E4 гена APOE, с которой может быть связано до половины случаев поздней спорадической болезни Альцгеймера[109]. Генетики сходятся в мнении о том, что многие другие гены могут в какой-то степени способствовать либо препятствовать развитию поздней болезни Альцгеймера[105]. Всего на ассоциацию с этим распространённым типом болезни проверено более 400 генов[105]. Один из недавних примеров — вариация гена RELN, связанная с повышенной заболеваемостью у женщин[110].
PET-сканирование мозга при болезни Альцгеймера демонстрирует угасание активности в височных долях.
Клинический диагноз болезни Альцгеймера обычно основан на истории пациента (анамнезе жизни), истории его родственников и клинических наблюдений (наследственном анамнезе), при этом учитываются характерные неврологические и нейропсихологические признаки и исключаются альтернативные диагнозы[111][112]. Для того, чтобы отличить болезнь от других патологий и разновидностей деменции, могут быть использованы сложные методы медицинской визуализации — компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография или позитронно-эмиссионная томография[113]. Для более точной оценки состояния проводится тестирование интеллектуальных функций, в том числе памяти. Медицинские организации вырабатывают диагностические критерии с целью облегчить диагностику практикующему врачу и стандартизировать процесс постановки диагноза. Иногда диагноз подтверждается либо устанавливается посмертно при гистологическом анализе тканей мозга[114].
Американский Национальный институт неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта (NINDS) и Ассоциация болезни Альцгеймера составили наиболее часто используемый набор критериев для диагностики болезни Альцгеймера[115]. Согласно критериям, для постановки клинического диагноза возможной болезни Альцгеймера требуется подтвердить наличие когнитивных нарушений и предположительного синдрома деменции в ходе нейропсихологического тестирования. Для окончательного подтверждения диагноза необходим гистопатологический анализ тканей мозга, и в ходе сверки прижизненных диагнозов по критериям с посмертным анализом были отмечены хорошая статистическая надёжность и проверяемость[116]. Чаще всего нарушения при болезни Альцгеймера затрагивают восемь доменов: память, языковые навыки, способность воспринимать окружающее, конструктивные способности, ориентирование в пространстве, времени и собственной личности, навыки решения проблем, функционирования, самообеспечения.
Эти домены эквивалентны критериям NINCDS-ADRDA, перечисленным в DSM-IV-TR[117][118].
В диагностике болезни Альцгеймера может помочь нейропсихологическое скрининг-тестирование, при котором пациенты копируют фигуры, запоминают слова, читают, выполняют арифметические действия.
ПЭТ-сканирование: При болезни Альцгеймера, введённый в организм Питтсбургский состав B скапливается в мозге, закрепляясь за отложения бета-амилоида (слева). Справа — мозг пожилого человека без признаков болезни Альцгеймера.
Нейропсихологические тесты, например, MMSE, широко применяются для оценки когнитивных нарушений, которые должны присутствовать при заболевании. Для получения надёжных результатов требуются более развёрнутые наборы тестов, особенно на ранних стадиях болезни[119][120]. В начале болезни неврологический осмотр обычно не показывает ничего необычного, за исключением явных когнитивных отклонений, которые могут напоминать обычную деменцию. Ввиду этого, для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера и других заболеваний важно расширенное неврологическое исследование[121]. Беседа с членами семьи также используется при оценке хода болезни, поскольку родственники могут предоставить важную информацию об уровне повседневной активности человека и о постепенном снижении его мыслительных способностей[122]. Так как сам пациент обычно не замечает нарушений, точка зрения ухаживащих за ним людей особенно важна[123]. В то же время во многих случаях ранние симптомы деменции остаются незамеченными в семье и врач получает от родственников неточную информацию[124]. Дополнительные тесты обогащают картину информацией о некоторых аспектах болезни либо позволяют исключить другие диагнозы. Анализ крови может выявить альтернативные причины деменции[121], которые изредка даже поддаются терапии, обращающей симптомы вспять[125]. Также применяются психологические тесты для выявления депрессии, которая может как сопутствовать болезни Альцгеймера, так и являться причиной когнитивного снижения[126][127].
Аппаратура SPECT- и PET-визуализации при её доступности может быть использована для подтверждения диагноза совместно с другими методами оценки, включающими анализ ментального статуса[128]. У людей, уже страдающих от деменции, SPECT, по некоторым данным, позволяет более эффективно дифференцировать болезнь Альцгеймера от других причин, по сравнению со стандартным тестированием и рассмотрением анамнеза[129]. Возможность наблюдать отложения бета-амилоида в мозге живых людей появилась благодаря созданию в Питтсбургском университете Питтсбургского состава B (PiB), связывающегося с амилоидными отложениями при введении в организм. Короткоживущий радиоактивный изотоп углерод-11 в соединении позволяет определять распределение этого вещества в организме и получать картину амилоидных отложений в мозге больного с помощью ПЭТ-сканера[130]. Показано также, что объективным маркером болезни может быть содержание бета-амилоида либо тау-белка в спинномозговой жидкости[131]. Эти два новых метода вызвали предложения о разработке новых диагностических критериев[115][121]. Другие препараты для PET-визуализации: флорбетапир, флутеметамол, флорбетабен, флортауципир.
Интеллектуальная активность, в том числе увлечение игрой в шахматы, и регулярное общение коррелируют со сниженным риском развития болезни Альцгеймера, по данным эпидемиологических исследований, однако причинно-следственная связь пока не доказана.
Международные исследования, призванные оценить, насколько та или иная мера способна замедлить или предотвратить наступление болезни, нередко дают противоречивые результаты. К настоящему времени нет твердых свидетельств превентивного действия любого из рассматривавшихся факторов[132]. Вместе с тем, эпидемиологические исследования говорят о том, что некоторые поддающиеся коррекции факторы — диета, риск сердечно-сосудистых заболеваний, приём лекарств, мыслительная активность и другие — ассоциированы с вероятностью развития болезни. Однако реальные доказательства их способности предупредить болезнь могут быть получены лишь в ходе дополнительного изучения, в которое будут входить клинические исследования[133].
Ингредиенты средиземноморской диеты, в том числе фрукты и овощи, хлеб, пшеница и другие крупяные культуры, оливковое масло, рыба и красное вино, возможно, способны по отдельности, либо в совокупности снижать риск и смягчать течение болезни Альцгеймера[134]. Приём некоторых витаминов, в их числе B12, B3, C и фолиевая кислота, в ходе некоторых исследований был связан со сниженным риском развития болезни[135], однако другие работы говорят об отсутствии значимого воздействия на начало и течение болезни и о вероятности побочных эффектов[136]. Куркумин, содержащийся в распространённой специи, при исследовании на мышах показал некоторую способность предотвращать определённые патологические изменения в мозге[137].
Каприловая кислота, содержащаяся в кокосовом масле, уменьшает количество амилоидных бляшек в нейронах ствола мозга. В процессе метаболизма этого вещества образуются кетоновые тела, участвующие в энергетических процессах головного мозга. Лабораторные эксперименты подкрепляются практикой. Известна книга доктора Мэри Ньюпорт «Болезнь Альцгеймера: А если бы появилось лекарство? История кетонов». В ней она описывает наблюдения за своим мужем, страдающим болезнью Альцгеймера. На фоне употребления кокосового масла в течение месяца он стал успешно справляться с простыми психологическими тестами и возобновил своё участие в домашних делах[138].
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как высокий уровень холестерина и гипертензия, диабет, курение, ассоциированы с повышенным риском и более тяжёлым течением болезни Альцгеймера[139][140], но средства, снижающие холестерин (статины) не показали эффективности в её предотвращении либо улучшении состояния больных[141][142]. Долговременное применение нестероидных противовоспалительных средств ассоциировано со сниженной вероятностью развития болезни у некоторых людей[143]. Другие лекарства, например, гормонозаместительная терапия у женщин, более не считаются эффективными в предотвращении деменции[144][145]. Систематический обзор гинкго билоба, проведённый в 2007 году, говорит о непоследовательном и неубедительном характере представленных свидетельств воздействия препарата на когнитивные нарушения[146], а ещё одно исследование говорит об отсутствии действия на заболеваемость[147].
Некоторые исследования говорят о повышенном риске развития болезни Альцгеймера у тех людей, чья работа связана с воздействием магнитных полей[148][149], попаданием в организм металлов, особенно алюминия[150][151], или использованием растворителей[152]. Некоторые из этих публикаций подверглись критике за низкое качество работы[153], к тому же в других исследованиях не обнаружено связи факторов внешней среды с развитием болезни Альцгеймера[154][155][156][157].
Интеллектуальные занятия, такие как чтение, настольные игры, разгадывание кроссвордов, игра на музыкальных инструментах, регулярное общение, возможно, способны замедлить наступление болезни либо смягчить её развитие[158][159][160]. Владение двумя языками ассоциируется с более поздним началом болезни Альцгеймера[161].
В обзоре, опубликованном в 2015 году, канадские исследователи указывают, что психотехники, основанные на практике внимательности[en], могут препятствовать наступлению мягкого когнитивного нарушения и развитию болезни Альцгеймера[162].
От болезни Альцгеймера невозможно излечиться; доступные методы терапии способны в небольшой степени повлиять на симптомы, но по своей сути являются паллиативными мерами. Из всего комплекса мер можно выделить фармакологические, психосоциальные и меры по уходу за больным.
Молекулярная структура мемантина, средства, одобренного к применению при болезни Альцгеймера.
В настоящее время[когда?] не существует лекарств, способных обратить или хотя бы замедлить развитие болезни Альцгеймера. Регулирующими агентствами FDA и EMEA одобрены четыре препарата для терапии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера — три ингибиторахолинэстеразы центрального действия и мемантин, NMDA-антагонист.[источник не указан 618 дней]
Известным признаком болезни Альцгеймера является снижение активности холинергических нейронов[163]. Ингибиторы холинэстеразы центрального действия снижают скорость разрушения ацетилхолина (ACh), повышая его концентрацию в мозге и компенсируя потерю ACh, вызванную гибелью холинергических нейронов[164]. Первым таким ингибитором, одобренным для применения при болезни Альцгеймера, был такрин[en], однако в 2012 году его применение в США было запрещено из-за гепатотоксических и других побочных эффектов[165][166]. По состоянию на 2008 год, врачами использовались такие ACh-ингибиторы, как донепезил[167], галантамин[168], и ривастигмин (в форме таблеток[169] и пластыря[170]). Есть свидетельства эффективности этих препаратов на начальной и умеренной стадиях[171], а также некоторые основания к их применению на поздней стадии. Только донепезил одобрен к применению при наступлении тяжелой деменции[172]. Использование этих препаратов при мягком когнитивном нарушении не замедляет наступление болезни Альцгеймера[173].
Среди побочных действий препаратов самыми распространёнными являются чувство тошноты и рвота, связанные с избытком холинергической активности, они возникают у 1—10 % пациентов и могут быть слабо- либо умеренновыраженными. Реже встречаются спазмы мышц, брадикардия, снижение аппетита, потеря веса, увеличение кислотности желудочного сока[174].
К 2013 году проводились исследования ещё одного ингибитора холинэстеразы — гуперзина А, который является также антагонистом к NMDA-рецепторам и может смягчать когнитивные нарушения у пациентов, но пока не прошёл полноценных клинических испытаний[175].
Возбудительный нейротрансмиттер глутамат играет важную роль в работе нервной системы, но его избыток ведет к чрезмерной активации глутаматных рецепторов и может вызывать гибель клеток. Этот процесс, называемый эксайтотоксичностью, отмечается не только при болезни Альцгеймера, но и при других состояниях, например, при болезни Паркинсона и рассеянном склерозе[176]. Препарат под названием Мемантин[177], изначально применявшийся при лечении гриппа, ингибирует активацию глутаматныхNMDA-рецепторов[176]. Показана умеренная эффективность мемантина при болезни Альцгеймера умеренной и сильной тяжести, но неизвестно, как он действует на ранней стадии[178]. Редко отмечаются слабовыраженные побочные эффекты, среди них — галлюцинации, замешательство, головокружение, головная боль и утомление[179]. В комбинации с донепезилом мемантин демонстрирует «статистически значимую, но клинически едва заметную эффективность» в действии на когнитивные показатели[180].
У пациентов, чьё поведение представляет проблему, антипсихотики могут в умеренной степени снизить агрессию и воздействовать на психоз. В то же время эти препараты вызывают серьёзные побочные эффекты, в частности, цереброваскулярные осложнения, двигательные нарушения и снижение когнитивных способностей, что исключает их повседневное использование[181][182]. При длительном назначении антипсихотиков при болезни Альцгеймера отмечается повышенная смертность[182].
Компания Biogen разработала лекарство Адуканумабruen, уничтожающее скопления бета-амилоида в мозге человека[183], в 2021 году препарат был одобрен для клинического применения в США по упрощённой процедуре (без достоверных доказательств эффективности лекарства)[184]. Специалисты сомневаются в эффективноcти адуканумаба в терапии болезни Альцгеймера, поскольку нет доказательств его эффективности по критерию улучшения когнитивных функций. Достоверно известно только свойство этого моноклонального антитела уничтожать «бляшки» бета-амилоида, которые считаются одной из возможных причин заболевания[185][186][187].
Одна из общественных организаций обвинила FDA в возможном сговоре с производителем этого лекарства с недоказанной эффективностью[188].
«Сенсорная интегративная терапия»: специальная сенсорная комната (англ.snoezelen) используется для эмоционально-ориентированной помощи людям, страдающим от деменции.
Психосоциальное вмешательство дополняет фармакологическое и может быть подразделено на следующие подходы
поведенческие
эмоциональные
когнитивные
стимуляторно-ориентированные
Эффективность вмешательства пока не освещена в научной литературе, к тому же сам подход распространяется не на болезнь Альцгеймера, а на деменцию в целом[189].
Поведенческое вмешательство нацелено на определение предпосылок и последствий проблемного поведения и работу по их коррекции. При использовании этого подхода не отмечено улучшения общего уровня функционирования[190], но возможно смягчение некоторых отдельных проблем, таких как недержание мочи[191]. Относительно воздействия методик этого направления на другие поведенческие отклонения, такие как блуждание, не накоплено достаточно качественных данных[192][193].
Вмешательства, затрагивающие эмоциональную сферу, включают в себя терапию воспоминаниями (reminiscence therapy, RT), валидационную терапию, поддерживающую психотерапию, сенсорную интеграцию («снузелен»), и «симуляцию присутствия» (англ.simulated presence therapy, SPT). Поддерживающая психотерапия почти не исследовалась научными методами, но некоторые клинические работники считают, что она даёт пользу при попытке помочь легкобольным пациентам адаптироваться к заболеванию[189]. При терапии воспоминаниями (RT) пациенты обсуждают пережитые ими события с глазу на глаз с терапевтом либо в группе, зачастую с использованием фотографий, предметов домашнего обихода, старых музыкальных и архивных аудиозаписей и других знакомых предметов из прошлого. Хотя число качественных исследований эффективности RT невелико, возможно положительное воздействие этого метода на мышление и настрой пациента[194]. Симуляция присутствия, основанная на теориях привязанности, подразумевает проигрывание аудиозаписей с голосами ближайших родственников. По предварительным данным, у пациентов, проходящих курс SPT, снижается уровень тревожности, поведение становится более спокойным[195][196]. Валидационная терапия основана на признании реальности и персональной правды переживаний другого человека, а на сеансах сенсорной интеграции пациент выполняет упражнения, призванные стимулировать органы чувств. Данных в поддержку этих двух методов немного[197][198].
Ориентирование в реальности, когнитивная переподготовка и другие когнитивно-ориентированные методы терапии применяются с целью снизить когнитивный дефицит. Ориентирование в реальности заключается в представлении информации о времени, местоположении и личности пациента для того, чтобы облегчить осознание им обстановки и собственного места в ней. В свою очередь, когнитивная переподготовка проводится для улучшения нарушенных способностей больного, которому задают задачи, требующие умственного напряжения. Отмечено некоторое улучшение когнитивных возможностей при использовании как первого, так и второго метода[199][200], однако в некоторых исследованиях этот эффект со временем исчезал и были отмечены негативные проявления, например, разочарование пациентов[189].
Стимулирующие методы терапии включают арт-терапию, музыкотерапию, а также разновидности терапии, при которых пациенты общаются с животными, занимаются физическими упражнениями и любой другой общеукрепляющей активностью. Стимуляция, по данным исследований, в умеренной степени влияет на поведение и настроение, и ещё меньше на уровень функционирования. Как бы то ни было, такая терапия проводится в основном для улучшения повседневной жизни пациентов[189].
Уход и присмотр за пациентом крайне важен из-за неизлечимости и дегенеративного характера болезни. Эту роль часто берёт на себя супруг или близкий родственник[201]. Столь тяжёлая ноша сильно отражается на социальной, психологической, экономической и других сторонах жизни человека, занятого уходом за больным[202][203][204].
Поскольку болезнь Альцгеймера неизлечима и постепенно сводит на нет способности человека заботиться о себе, уход за больным фактически составляет основу терапии и заслуживает особого внимания на всём протяжении болезни.
На ранней и умеренной стадиях болезни можно повысить безопасность пациента и облегчить тяжесть ухода за ним, внося изменения в обстановку и образ жизни[205][206]. Среди таких мер — переход к простому рутинному распорядку дня, навешивание предохранительных замков, ярлыков на домашние принадлежности с пояснением, как их использовать[189][207][208]. Пациент может потерять способность самостоятельно питаться, в таком случае нужно измельчать пищу или переводить её в кашеобразное состояние[209]. При возникновении проблем с проглатыванием пищи может потребоваться кормление через трубку. В таком случае перед членами семьи и обслуживающими работниками встаёт этический вопрос о том, как долго следует продолжать кормление, насколько это эффективно с медицинской точки зрения[210][211]. Необходимость физически фиксировать пациента возникает редко, однако в некоторых ситуациях приходится прибегать к фиксации, чтобы уберечь больного от причинения вреда себе или окружающим[189].
По мере развития болезни могут возникать различные осложнения, например, заболевания зубов и полости рта, пролежни, нарушения питания, гигиенические проблемы, респираторные, глазные или кожные инфекции. Их можно избежать при тщательном уходе, но при их возникновении требуется профессиональное вмешательство[66][212]. Облегчение самочувствия пациента перед приближающейся смертью становится основной задачей на последней стадии болезни[213].
На ранних стадиях болезнь Альцгеймера плохо поддаётся диагностике. Определённый диагноз обычно ставится, когда когнитивные нарушения начинают отражаться на повседневной активности человека, хотя сам больной может быть ещё способен жить независимой жизнью. Постепенно лёгкие проблемы в когнитивной сфере сменяются нарастающими отклонениями, как когнитивными, так и иными, и этот процесс неумолимо переводит человека в зависимое от чужой помощи состояние[47].
Продолжительность жизни в группе больных снижена[9][214][215], а после постановки диагноза они живут в среднем около семи лет[9]. Менее 3 % пациентов остаются в живых более четырнадцати лет[10]. С повышенной смертностью ассоциированы такие признаки, как повышенная тяжесть когнитивных нарушений, сниженный уровень функционирования, падения, отклонения при неврологическом осмотре. Другие сопутствующие нарушения, например, болезни сердца и сосудов, сахарный диабет, алкоголизм, также снижают продолжительность жизни больных[214][216][217]. Чем раньше началась болезнь Альцгеймера, тем больше лет в среднем удаётся прожить пациенту после постановки диагноза, но при сравнении со здоровыми людьми общая продолжительность жизни такого человека особенно низка[215]. Прогноз по выживаемости у женщин более благоприятен, чем у мужчин[10][218].
Среди болезней, налагающих большую нагрузку на общество в развитых странах, болезнь Альцгеймера и деменция в целом могут занимать одно из первых мест[19][20]. В развивающихся странах, таких как Аргентина[219], и новых развитых странах (Южная Корея)[220], общественные затраты также высоки и продолжают расти. Вероятно, они поднимутся ещё выше по мере старения общества и станут важной социальной проблемой. В число затрат входят прямые медицинские расходы на содержание домов престарелых и немедицинские — на домашний уход за больным, и косвенные расходы, например, потеря производительности — как пациента, так и человека, заботящегося о нём[20]. Приводимые в исследованиях оценки разнятся, но в целом по всему миру затраты на деменцию могут составлять около 160 млрд долл.[221], а в США — около 100 млрд долл. ежегодно[20].
Самые большие общественные затраты идут на оплату долговременного профессионального ухода за больным, в частности, институционализацию, на это требуется до двух третей от всего объёма средств[19]. Уход на дому также обходится дорого[19], особенно при учёте неформальных семейных расходов, в том числе уделяемого времени и потерянной заработной платы[222].
Затраты возрастают при тяжёлой деменции и нарушениях поведения[223] в связи с необходимостью уделять больше времени на уход за больным[222]. Следовательно, любая терапия, способная замедлить угасание когнитивных способностей, отодвинуть институционализацию или уменьшить число часов, уделяемых на уход за больным, будет полезна с экономической стороны. Экономическая оценка существующих методик терапии говорит о положительных результатах[20].
Основную заботу о пациенте обычно берёт на себя супруг или близкий родственник[201], тем самым взваливая на себя тяжелую ношу, поскольку уход требует физической нагрузки, финансовых затрат, отражается на социальной стороне жизни и психологически очень тягостен[202][203][204]. И пациенты, и родственники обычно предпочитают уход на дому[224]. При этом возможно отложить либо вовсе избежать необходимости в более профессиональном и дорогостоящем уходе[224][225], однако две трети жильцов в домах престарелых всё же страдают от деменции[189].
Среди лиц, заботящихся о дементном больном, отмечается высокий уровень соматических заболеваний и расстройств психики[226]. Если они живут под одной крышей с больным, если больной — супруг или супруга, если больной впадает в депрессию, ведет себя неадекватно, галлюцинирует, страдает от нарушений сна и не в состоянии нормально передвигаться — все эти факторы, по данным исследований, связаны с повышенным числом психосоциальных проблем[227][228]. Заботящийся о больном также вынужден проводить с ним в среднем 47 часов в неделю, зачастую за счёт рабочего времени, при этом затраты на уход высоки. Прямые и косвенные расходы по уходу за пациентом в США составляют в среднем от 18000$ до 77500$ в год, по данным разных исследований[222][229].
Среди документальных фильмов можно отметить такие работы, как «Малькольм и Барбара: история любви» (1999) и «Малькольм и Барбара: прощание любви» с участием Малькольма Пуантона[249].
В 2008 году более 400 фармацевтических препаратов находились на стадии тестирования в различных странах мира. Примерно четверть из них проходили III фазу клинических испытаний, при успешном завершении которой вопрос о применении средства рассматривается регулирующими органами[250].
Существует направление клинических исследований, нацеленное на коррекцию базовых патологических изменений. Одной из типичных мишеней для препаратов, проходящих тестирование, являются скопления бета-амилоида, которые необходимо сократить. Испытываются такие методы, как иммунотерапия или вакцинация против амилоидного белка. В отличие от обычной вакцинации, осуществляемой заранее, в случае болезни Альцгеймера вакцина будет вводиться пациентам, уже получившим диагноз. Согласно концепции исследователей, иммунная система больного должна научиться распознавать и атаковать отложения амилоида, уменьшая их размеры и облегчая течение болезни[251]. В качестве конкретного примера вакцины можно привести молекулу ACC-001[252][253], клинические испытания которой были заморожены в 2008 году[254]. Другое подобное средство — бапинейзумаб, искусственное антитело, идентичное натуральному анти-амилоидному антителу[255]. Также в разработке находятся нейропротекторные средства, например, AL-108[256], и ингибиторы металло-белковых взаимодействий, такие как PBT2[257]. Гибридный белок этанерцепт, действующий как TNF-ингибитор, демонстрирует обнадёживающие результаты[258]. В опытах на мышах с моделью болезни Альцгеймера найдены весьма перспективные препараты которые улучшали когнитивные способности, такие как соединение EPPS защищающее нервную ткань путём активного разрушения амилоидных бляшек[259], а также препарат J147 (англ.) (рус.[260] и анти-астматическое лекарство Монтелукаст[261], продемонстрировавшие улучшение состояния мозга, сходное с омоложением.
В ходе клинических испытаний, проведённых в 2008 году, у пациентов на начальной и умеренной стадиях были отмечены позитивные сдвиги в течение болезни под воздействием тетраметилтионина хлорида, ингибирующего агрегацию тау-белка[264][265], и антигистамина димебона[266].
Чтобы обеспечить учёным разных стран возможность обмениваться идеями и предлагать гипотезы, а также предоставить всем интересующимся сведения о новейших научных исследованиях, был создан онлайн-проект Alzheimer Research Forum.
В 2014 году коллективу под руководством Ким Ду Ёна и Рудольфа Танзи удалось создать трёхмерную культуру нервной ткани на основе стволовых клеток человека in vitro, в которой экспериментально были воспроизведены дегенеративные изменения, связанные с накоплением бета-амилоидных образований и таупатиями[267].
Одним из направлений исследований является изучение течения болезни у пациентов, принадлежащих к разным расам. Группа учёных во главе с Лизой Барнс организовали исследование, в котором приняли участие 122 человека, из которых 81 человек принадлежал к европеоидной расе и 41 — к негроидной. Учёные исследовали ткани головного мозга пациентов. У 71 % пациентов негроидной расы были обнаружены признаки других патологий, помимо болезни Альцгеймера. У представителей европеоидной расы данный показатель составил 51 %. Помимо этого, у афроамериканцев чаще были выявлены заболевания кровеносных сосудов. Лекарства, которые на данный момент применяют для лечения болезни Альцгеймера, воздействуют лишь на определённый тип патологии. Полученные данные о смешанной картине заболевания у представителей негроидной расы помогут в создании новых способов лечения для данной группы пациентов[268].
В 2016 году биологи Центра генетики нейронных цепей RIKEN-MIT опубликовали результаты своего исследования. Они выяснили, что раздражая светом области головного мозга, отвечающие за память, можно стимулировать рост нейронных связей. Это способствует улучшению процесса извлечения воспоминаний, которое страдает при нейро-дегенеративной патологии, такой, как болезнь Альцгеймера[269].
Исследование 2018 года показывает позитивный эффект от применения Кетогенной диеты[270]. Кетоновые тела способны исправить энергетический дефицит мозга, вызванный гипометаболизмом мозга[271][272][273].
↑ 123Berchtold N.C., Cotman C.W. Evolution in the conceptualization of dementia and Alzheimer's disease: Greco-Roman period to the 1960s (англ.) // Neurobiology of Aging : journal. — 1998. — Vol. 19, no. 3. — P. 173—189. — PMID 9661992.
↑Brookmeyer R., Gray S., Kawas C. Projections of Alzheimer's disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset (англ.) // American Journal of Public Health (англ.) (рус. : journal. — 1998. — September (vol. 88, no. 9). — P. 1337—1342. — PMID 9736873.
↑ 12345Mölsä P.K., Marttila R.J., Rinne U.K. Survival and cause of death in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia (англ.) // Acta Neurologica Scandinavica (англ.) (рус. : journal. — 1986. — August (vol. 74, no. 2). — P. 103—107. — PMID 3776457.
↑ 123Mölsä P.K., Marttila R.J., Rinne U.K. Long-term survival and predictors of mortality in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia (англ.) // Acta Neurologica Scandinavica (англ.) (рус. : journal. — 1995. — March (vol. 91, no. 3). — P. 159—164. — PMID 7793228.
↑ 123Tiraboschi P., Hansen L.A., Thal L.J., Corey-Bloom J. The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD (англ.) // Neurology (англ.) (рус. : journal. — Wolters Kluwer (англ.) (рус., 2004. — June (vol. 62, no. 11). — P. 1984—1989. — PMID 15184601.
↑ 1234Bonin-Guillaume S., Zekry D., Giacobini E., Gold G., Michel J.P. Impact économique de la démence (English: The economical impact of dementia) (фр.) // La Presse médicale (англ.) (рус.. — 2005. — Janvier (vol. 34, no 1). — P. 35—41. — ISSN0755-4982. — PMID 15685097.
Alzheimer Alois. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde [About a peculiar disease of the cerebral cortex] ( (нем.)) // Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie und Psychisch-Gerichtlich Medizin. — 1907. — Т. 64, № 1—2. — С. 146—148.
Alzheimer Alois. About a peculiar disease of the cerebral cortex. By Alois Alzheimer, 1907 (Translated by L. Jarvik and H. Greenson) (англ.) // Alzheimer Disease and Associated Disorders (англ.) (рус. : journal. — 1987. — Vol. 1, no. 1. — P. 3—8. — PMID 3331112.
Maurer Ulrike, Maurer Konrad. Alzheimer: the life of a physician and the career of a disease (англ.). — New York: Columbia University Press, 2003. — P. 270. — ISBN 0-231-11896-1.
↑Kraepelin Emil, Diefendorf A. Ross (translated by). Clinical Psychiatry: A Textbook For Students And Physicians (Reprint) (англ.). — Kessinger Publishing (англ.) (рус., 2007. — P. 568. — ISBN 1-4325-0833-4.
↑Katzman Robert, Terry Robert D., Bick Katherine L (editors). Alzheimer's disease: senile dementia and related disorders (англ.). — New York: Raven Press (англ.) (рус., 1978. — P. 595. — ISBN 0-89004-225-X.
↑Boller F., Forbes M.M. History of dementia and dementia in history: an overview (англ.) // Journal of the Neurological Sciences (англ.) (рус. : journal. — 1998. — June (vol. 158, no. 2). — P. 125—133. — PMID 9702682.
↑Amaducci L.A., Rocca W.A., Schoenberg B.S. Origin of the distinction between Alzheimer's disease and senile dementia: how history can clarify nosology (англ.) // Neurology (англ.) (рус. : journal. — Wolters Kluwer (англ.) (рус., 1986. — November (vol. 36, no. 11). — P. 1497—1499. — PMID 3531918.
↑Болезнь Альцгеймера чаще поражает женщин, выяснили учёные. Мозг женщин быстрее накапливает в себе обрывки «белкового мусора», что ускоряет развитие болезни Альцгеймера и проявление её клинических симптомов(рус.). РИА Новости (20190204T1900). Дата обращения: 14 апреля 2021. Архивировано 14 апреля 2021 года.
↑ 123Di Carlo A., Baldereschi M., Amaducci L., et al. Incidence of dementia, Alzheimer's disease, and vascular dementia in Italy. The ILSA Study (англ.) // Journal of the American Geriatrics Society (англ.) (рус. : journal. — 2002. — January (vol. 50, no. 1). — P. 41—8. — PMID 12028245.
↑Andersen K., Launer L.J., Dewey M.E., et al. Gender differences in the incidence of AD and vascular dementia: The EURODEM Studies. EURODEM Incidence Research Group (англ.) // Neurology (англ.) (рус. : journal. — Wolters Kluwer (англ.) (рус., 1999. — December (vol. 53, no. 9). — P. 1992—1997. — PMID 10599770.
↑Preclinical: *Linn R.T., Wolf P.A., Bachman D.L., et al. The 'preclinical phase' of probable Alzheimer's disease. A 13-year prospective study of the Framingham cohort (англ.) // JAMA : journal. — 1995. — May (vol. 52, no. 5). — P. 485—490. — PMID 7733843.
Saxton J., Lopez O.L., Ratcliff G., et al. Preclinical Alzheimer disease: neuropsychological test performance 1.5 to 8 years prior to onset (англ.) // Neurology (англ.) (рус. : journal. — Wolters Kluwer (англ.) (рус., 2004. — December (vol. 63, no. 12). — P. 2341—2347. — PMID 15623697.
↑Perneczky R., Pohl C., Sorg C., Hartmann J., Komossa K., Alexopoulos P., Wagenpfeil S., Kurz A. Complex activities of daily living in mild cognitive impairment: conceptual and diagnostic issues (англ.) // Age and Ageing (англ.) (рус. : journal. — 2006. — Vol. 35, no. 3. — P. 240—245. — doi:10.1093/ageing/afj054. — PMID 16513677.
↑Arnáiz E., Almkvist O. Neuropsychological features of mild cognitive impairment and preclinical Alzheimer's disease (англ.) // Acta Neurol. Scand., Suppl. : journal. — 2003. — Vol. 179. — P. 34—41. — doi:10.1034/j.1600-0404.107.s179.7.x. — PMID 12603249.
↑Rapp M.A., Reischies F.M. Attention and executive control predict Alzheimer disease in late life: results from the Berlin Aging Study (BASE) (англ.) // American Journal of Geriatric Psychiatry : journal. — 2005. — Vol. 13, no. 2. — P. 134—141. — doi:10.1176/appi.ajgp.13.2.134. — PMID 15703322.
↑Spaan P.E., Raaijmakers J.G., Jonker C. Alzheimer's disease versus normal ageing: a review of the efficiency of clinical and experimental memory measures (англ.) // Journal of Clinical Experimental Neuropsychology : journal. — 2003. — Vol. 25, no. 2. — P. 216—233. — PMID 12754679.
↑ 12Craig D., Mirakhur A., Hart D.J., McIlroy S.P., Passmore A.P. A cross-sectional study of neuropsychiatric symptoms in 435 patients with Alzheimer's disease (англ.) // American Journal of Geriatric Psychiatry : journal. — 2005. — Vol. 13, no. 6. — P. 460—468. — doi:10.1176/appi.ajgp.13.6.460. — PMID 15956265.
↑Robert P.H., Berr C., Volteau M., Bertogliati C., Benoit M., Sarazin M., Legrain S., Dubois B. Apathy in patients with mild cognitive impairment and the risk of developing dementia of Alzheimer's disease: a one-year follow-up study (англ.) // Clinical Neurology and Neurosurgery (англ.) (рус. : journal. — 2006. — Vol. 108, no. 8. — P. 733—736. — doi:10.1016/j.clineuro.2006.02.003. — PMID 16567037.
↑Palmer K., Berger A.K., Monastero R., Winblad B., Bäckman L., Fratiglioni L. Predictors of progression from mild cognitive impairment to Alzheimer disease (англ.) // Neurology (англ.) (рус. : journal. — Wolters Kluwer (англ.) (рус., 2007. — Vol. 68, no. 19. — P. 1596—1602. — doi:10.1212/01.wnl.0000260968.92345.3f. — PMID 17485646.
↑Small B.J., Gagnon E., Robinson B. Early identification of cognitive deficits: preclinical Alzheimer's disease and mild cognitive impairment (англ.) // Geriatrics : journal. — 2007. — April (vol. 62, no. 4). — P. 19—23. — PMID 17408315.
↑Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера (англ.). — Москва: Пульс, 2003. — P. 320. — ISBN 5-93486-042-9.
↑Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте (рус.). — Москва: Методическое пособие для врачей, 2005. — С. 71.
↑Hodges J.R., Patterson K. Is semantic memory consistently impaired early in the course of Alzheimer's disease? Neuroanatomical and diagnostic implications (англ.) // Neuropsychologia (англ.) (рус. : journal. — 1995. — April (vol. 33, no. 4). — P. 441—459. — PMID 7617154.
↑Galasko D., Schmitt F., Thomas R., Jin S., Bennett D. Detailed assessment of activities of daily living in moderate to severe Alzheimer's disease (англ.) // Journal of the International Neuropsychology Society : journal. — 2005. — Vol. 11, no. 4. — P. 446—453. — PMID 16209425.
↑Galasko D., Schmitt F., Thomas R., Jin S., Bennett D. Detailed assessment of activities of daily living in moderate to severe Alzheimer's disease (англ.) // Journal of the International Neuropsychological Society (англ.) (рус. : journal. — 2005. — July (vol. 11, no. 4). — P. 446—453. — PMID 16209425.
↑Sartori G., Snitz B.E., Sorcinelli L., Daum I. Remote memory in advanced Alzheimer's disease (англ.) // Arch Clin Neuropsychol. — 2004. — September (vol. 19, no. 6). — P. 779—789. — doi:10.1016/j.acn.2003.09.007. — PMID 15288331.
↑Neuropsychiatric symptoms: *Scarmeas N., Brandt J., Blacker D., et al. Disruptive behavior as a predictor in Alzheimer disease (англ.) // JAMA : journal. — 2007. — December (vol. 64, no. 12). — P. 1755—1761. — doi:10.1001/archneur.64.12.1755. — PMID 18071039. *Tatsch M.F., Bottino C.M., Azevedo D., et al. Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer disease and cognitively impaired, nondemented elderly from a community-based sample in Brazil: prevalence and relationship with dementia severity (англ.) // Am J Geriatr Psychiatry : journal. — 2006. — May (vol. 14, no. 5). — P. 438—445. — doi:10.1097/01.JGP.0000218218.47279.db. — PMID 16670248. *Volicer L., Bass E.A., Luther S.L. Agitation and resistiveness to care are two separate behavioral syndromes of dementia (англ.) // J Am Med Dir Assoc : journal. — 2007. — October (vol. 8, no. 8). — P. 527—532. — doi:10.1016/j.jamda.2007.05.005. — PMID 17931577.
↑Honig L.S., Mayeux R. Natural history of Alzheimer's disease (англ.) // Aging (Milano). — 2001. — June (vol. 13, no. 3). — P. 171—182. — PMID 11442300.
↑Gold D.P., Reis M.F., Markiewicz D., Andres D. When home caregiving ends: a longitudinal study of outcomes for caregivers of relatives with dementia (англ.) // Journal of the American Geriatrics Society (англ.) (рус. : journal. — 1995. — January (vol. 43, no. 1). — P. 10—6. — PMID 7806732.
↑Bär M., Kruse A., Re S. [Situations of emotional significance in residents suffering from dementia] (нем.) // Z Gerontol Geriatr. — 2003. — Dezember (Bd. 36, Nr. 6). — S. 454—462. — doi:10.1007/s00391-003-0191-0. — PMID 14685735.
↑Souren L.E., Franssen E.H., Reisberg B. Contractures and loss of function in patients with Alzheimer's disease (англ.) // Journal of the American Geriatrics Society (англ.) (рус. : journal. — 1995. — June (vol. 43, no. 6). — P. 650—655. — PMID 7775724.
↑Berkhout A.M., Cools H.J., van Houwelingen H.C. The relationship between difficulties in feeding oneself and loss of weight in nursing-home patients with dementia (англ.) // Age and Ageing (англ.) (рус. : journal. — 1998. — September (vol. 27, no. 5). — P. 637—641. — PMID 12675103.
↑Wada H., Nakajoh K., Satoh-Nakagawa T., et al. Risk factors of aspiration pneumonia in Alzheimer's disease patients (англ.) // Gerontology : journal. — 2001. — Vol. 47, no. 5. — P. 271—276. — PMID 11490146.
↑ 12Gambassi G., Landi F., Lapane K.L., Sgadari A., Mor V., Bernabei R. Predictors of mortality in patients with Alzheimer's disease living in nursing homes (англ.) // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (англ.) (рус. : journal. — 1999. — July (vol. 67, no. 1). — P. 59—65. — PMID 10369823.
↑Hardy J., Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease (англ.) // Trends (англ.) (рус. : journal. — 1991. — October (vol. 12, no. 10). — P. 383—388. — PMID 1763432.
↑ 12Mudher A., Lovestone S. Alzheimer's disease-do tauists and baptists finally shake hands? (англ.) // Trends (англ.) (рус. : journal. — 2002. — January (vol. 25, no. 1). — P. 22—26. — PMID 11801334.
↑Polvikoski T., Sulkava R., Haltia M., et al. Apolipoprotein E, dementia, and cortical deposition of beta-amyloid protein (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 1995. — November (vol. 333, no. 19). — P. 1242—1247. — PMID 7566000.
Games D., Adams D., Alessandrini R., et al. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein (англ.) // Nature : journal. — 1995. — February (vol. 373, no. 6514). — P. 523—527. — doi:10.1038/373523a0. — PMID 7845465.
Masliah E., Sisk A., Mallory M., Mucke L., Schenk D., Games D. Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein and Alzheimer's disease (англ.) // Journal of Neuroscience (англ.) (рус. : journal. — 1996. — September (vol. 16, no. 18). — P. 5795—5811. — PMID 8795633. *Hsiao K., Chapman P., Nilsen S., et al. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice (англ.) // Science (journal) : journal. — 1996. — October (vol. 274, no. 5284). — P. 99—102. — PMID 8810256.
↑Holmes C., Boche D., Wilkinson D., et al. Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2008. — July (vol. 372, no. 9634). — P. 216—223. — doi:10.1016/S0140-6736(08)61075-2. — PMID 18640458.
↑Schmitz C., Rutten B.P., Pielen A., et al. Hippocampal neuron loss exceeds amyloid plaque load in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease (англ.) // The American Journal of Pathology (англ.) (рус. : journal. — 2004. — April (vol. 164, no. 4). — P. 1495—1502. — PMID 15039236.
↑Musiek Erik S, Holtzman David M. Three dimensions of the amyloid hypothesis: time, space and 'wingmen' // Nature Neuroscience. — 2015. — Vol. 18. — P. 800—806. — ISSN1097-6256. — doi:10.1038/nn.4018. — PMID 26007213.
↑Goedert M., Spillantini M.G., Crowther R.A. Tau proteins and neurofibrillary degeneration (англ.) // Brain Pathology (англ.) (рус.. — 1991. — July (vol. 1, no. 4). — P. 279—286. — PMID 1669718.
↑Bouras C., Hof P.R., Giannakopoulos P., Michel J.P., Morrison J.H. Regional distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex of elderly patients: a quantitative evaluation of a one-year autopsy population from a geriatric hospital (англ.) // Cerebral Cortex (англ.) (рус. : journal. — 1994. — Vol. 4, no. 2. — P. 138—150. — PMID 8038565.
↑Hashimoto M., Rockenstein E., Crews L., Masliah E. Role of protein aggregation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases (англ.) // NeuroMolecular Medicine (англ.) (рус. : journal. — 2003. — Vol. 4, no. 1—2. — P. 21—36. — doi:10.1385/NMM:4:1-2:21. — PMID 14528050.
↑Priller C., Bauer T., Mitteregger G., Krebs B., Kretzschmar H.A., Herms J. Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein (англ.) // Journal of Neuroscience (англ.) (рус. : journal. — 2006. — July (vol. 26, no. 27). — P. 7212—7221. — doi:10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006. — PMID 16822978.
↑Turner P.R., O'Connor K., Tate W.P., Abraham W.C. Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory (англ.) // Progress in Neurobiology : journal. — 2003. — May (vol. 70, no. 1). — P. 1—32. — PMID 12927332.
↑Van Broeck B., Van Broeckhoven C., Kumar-Singh S. Current insights into molecular mechanisms of Alzheimer disease and their implications for therapeutic approaches (англ.) // Neurodegener Dis : journal. — 2007. — Vol. 4, no. 5. — P. 349—365. — doi:10.1159/000105156. — PMID 17622778.
↑Yankner B.A., Duffy L.K., Kirschner D.A. Neurotrophic and neurotoxic effects of amyloid beta protein: reversal by tachykinin neuropeptides (англ.) // Science (journal) : journal. — 1990. — October (vol. 250, no. 4978). — P. 279—282. — PMID 2218531.
↑Chen X., Yan S.D. Mitochondrial Abeta: a potential cause of metabolic dysfunction in Alzheimer's disease (англ.) // IUBMB Life : journal. — 2006. — December (vol. 58, no. 12). — P. 686—694. — doi:10.1080/15216540601047767. — PMID 17424907.
↑Greig N.H., Mattson M.P., Perry T., et al. New therapeutic strategies and drug candidates for neurodegenerative diseases: p53 and TNF-alpha inhibitors, and GLP-1 receptor agonists (англ.) // Annals of the New York Academy of Sciences (англ.) (рус. : journal. — 2004. — December (vol. 1035). — P. 290—315. — doi:10.1196/annals.1332.018. — PMID 15681814.
↑ 12345Waring S.C., Rosenberg R.N. Genome-wide association studies in Alzheimer disease (англ.) // JAMA : journal. — 2008. — March (vol. 65, no. 3). — P. 329—334. — doi:10.1001/archneur.65.3.329. — PMID 18332245.
↑Seripa D., Matera M.G., Franceschi M., et al. The RELN locus in Alzheimer's disease (англ.) // J Alzheimers Dis.. — 2008. — July (vol. 14, no. 3). — P. 335—344. — PMID 18599960.
↑Mendez M.F. The accurate diagnosis of early-onset dementia (англ.) // International Journal of Psychiatry Medicine. — 2006. — Vol. 36, no. 4. — P. 401—412. — PMID 17407994.
↑McKhann G., Drachman D., Folstein M., Katzman R., Price D., Stadlan E.M. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease (англ.) // Neurology (англ.) (рус. : journal. — Wolters Kluwer (англ.) (рус., 1984. — July (vol. 34, no. 7). — P. 939—944. — PMID 6610841.
↑ 12Dubois B., Feldman H.H., Jacova C., et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2007. — August (vol. 6, no. 8). — P. 734—746. — doi:10.1016/S1474-4422(07)70178-3. — PMID 17616482.
↑Blacker D., Albert M.S., Bassett S.S., Go R.C., Harrell L.E., Folstein M.F. Reliability and validity of NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer's disease. The National Institute of Mental Health Genetics Initiative (англ.) // JAMA : journal. — 1994. — December (vol. 51, no. 12). — P. 1198—1204. — PMID 7986174.
↑American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV-TR (англ.). — 4th Edition Text Revision. — Washington DC: American Psychiatric Association, 2000. — ISBN 0890420254.
↑Pasquier F. Early diagnosis of dementia: neuropsychology (англ.) // Journal of Neurology (англ.) (рус.. — 1999. — January (vol. 246, no. 1). — P. 6—15. — PMID 9987708.
↑ 123Waldemar G., Dubois B., Emre M., et al. Recommendations for the Diagnosis and Management of Alzheimer's Disease and Other Disorders Associated with Dementia: EFNS Guideline (англ.) // European Journal of Neurology (англ.) (рус. : journal. — 2007. — January (vol. 14, no. 1). — P. e1—26. — doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01605.x. — PMID 17222085.
↑Harvey P.D., Moriarty P.J., Kleinman L., et al. The validation of a caregiver assessment of dementia: the Dementia Severity Scale (англ.) // Alzheimer Disease and Associated Disorders (англ.) (рус. : journal. — 2005. — Vol. 19, no. 4. — P. 186—194. — PMID 16327345.
↑Antoine C., Antoine P., Guermonprez P., Frigard B. [Awareness of deficits and anosognosia in Alzheimer's disease.] (фр.) // Encephale. — 2004. — Vol. 30, no 6. — P. 570—577. — PMID 15738860.
↑Cruz V.T., Pais J., Teixeira A., Nunes B. [The initial symptoms of Alzheimer disease: caregiver perception] (порт.) // Acta Med Port. — 2004. — Vol. 17, num. 6. — P. 435—444. — PMID 16197855.
↑Clarfield A.M. The decreasing prevalence of reversible dementias: an updated meta-analysis (англ.) // JAMA : journal. — 2003. — October (vol. 163, no. 18). — P. 2219—2229. — doi:10.1001/archinte.163.18.2219. — PMID 14557220.
Kemppainen N.M., Aalto S., Karrasch M., et al. Cognitive reserve hypothesis: Pittsburgh Compound B and fluorodeoxyglucose positron emission tomography in relation to education in mild Alzheimer's disease (англ.) // Annals of Neurology (англ.) (рус. : journal. — 2008. — January (vol. 63, no. 1). — P. 112—118. — doi:10.1002/ana.21212. — PMID 18023012.
Ikonomovic M.D., Klunk W.E., Abrahamson E.E., et al. Post-mortem correlates of in vivo PiB-PET amyloid imaging in a typical case of Alzheimer's disease (англ.) // Brain (англ.) (рус. : journal. — Oxford University Press, 2008. — June (vol. 131, no. Pt 6). — P. 1630—1645. — doi:10.1093/brain/awn016. — PMID 18339640.
Jack C.R., Lowe V.J., Senjem M.L., et al. 11C PiB and structural MRI provide complementary information in imaging of Alzheimer's disease and amnestic mild cognitive impairment (англ.) // Brain (англ.) (рус. : journal. — Oxford University Press, 2008. — March (vol. 131, no. Pt 3). — P. 665—680. — doi:10.1093/brain/awm336. — PMID 18263627.
↑Marksteiner J., Hinterhuber H., Humpel C. Cerebrospinal fluid biomarkers for diagnosis of Alzheimer's disease: beta-amyloid(1-42), tau, phospho-tau-181 and total protein (англ.) // Drugs Today : journal. — 2007. — June (vol. 43, no. 6). — P. 423—431. — doi:10.1358/dot.2007.43.6.1067341. — PMID 17612711.
Luchsinger J.A., Tang M.X., Miller J., Green R., Mayeux R. Relation of higher folate intake to lower risk of Alzheimer disease in the elderly (англ.) // JAMA : journal. — 2007. — Vol. 64, no. 1. — P. 86—92. — doi:10.1001/archneur.64.1.86. — PMID 17210813.
Sun Y., Lu C.J., Chien K.L., Chen S.T., Chen R.C. Efficacy of multivitamin supplementation containing vitamins B6 and B12 and folic acid as adjunctive treatment with a cholinesterase inhibitor in Alzheimer's disease: a 26-week, randomised, double-blind, placebo-controlled study in Taiwanese patients (англ.) // Clinical Therapeutics (англ.) (рус. : journal. — 2007. — Vol. 29, no. 10. — P. 2204—2214. — doi:10.1016/j.clinthera.2007.10.012. — PMID 18042476.
Garcia-Alloza M., Borrelli L.A., Rozkalne A., Hyman B.T., Bacskai B.J. Curcumin labels amyloid pathology in vivo, disrupts existing plaques, and partially restores distorted neurites in an Alzheimer mouse model (англ.) // Journal of Neurochemistry (англ.) (рус. : journal. — 2007. — Vol. 102, no. 4. — P. 1095—1104. — doi:10.1111/j.1471-4159.2007.04613.x. — PMID 17472706.
Lim G.P., Chu T., Yang F., Beech W., Frautschy S.A., Cole G.M. The curry spice curcumin reduces oxidative damage and amyloid pathology in an Alzheimer transgenic mouse (англ.) // Journal of Neuroscience (англ.) (рус. : journal. — 2001. — Vol. 21, no. 21. — P. 8370—8377. — PMID 11606625.
↑Н. Романов.Болезнь Альцгеймера (неопр.). Все о нейродегенеративных заболеваниях. Деменция.com (10 января 2014). Дата обращения: 31 июля 2015. Архивировано из оригинала 12 августа 2015 года.
↑Patterson C., Feightner J.W., Garcia A., Hsiung G.Y., MacKnight C., Sadovnick A.D. Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease (англ.) // Canadian Medical Association Journal (англ.) (рус. : journal. — 2008. — February (vol. 178, no. 5). — P. 548—556. — doi:10.1503/cmaj.070796. — PMID 18299540.
↑Reiss A.B., Wirkowski E. Role of HMG-CoA reductase inhibitors in neurological disorders : progress to date (англ.) // Drugs (англ.) (рус. : journal. — Adis International, 2007. — Vol. 67, no. 15. — P. 2111—2120. — PMID 17927279.
↑Szekely C.A., Breitner J.C., Fitzpatrick A.L., et al. NSAID use and dementia risk in the Cardiovascular Health Study: role of APOE and NSAID type (англ.) // Neurology (англ.) (рус. : journal. — Wolters Kluwer (англ.) (рус., 2008. — January (vol. 70, no. 1). — P. 17—24. — doi:10.1212/01.wnl.0000284596.95156.48. — PMID 18003940.
↑Craig M.C., Murphy D.G. Estrogen: effects on normal brain function and neuropsychiatric disorders (англ.) // Climacteric : journal. — 2007. — October (vol. 10 Suppl 2). — P. 97—104. — doi:10.1080/13697130701598746. — PMID 17882683.
↑Mori K., Takeda M. [Hormone replacement Up-to-date. Hormone replacement therapy and brain function] (яп.) // Clin Calcium. — 2007. — 9月 (第17巻, 第9数). — 第1349—1354 頁. — PMID 17767023.
↑Davanipour Z., Tseng C.C., Lee P.J., Sobel E. A case-control study of occupational magnetic field exposure and Alzheimer's disease: results from the California Alzheimer's Disease Diagnosis and Treatment Centers (англ.) // BMC Neurol : journal. — 2007. — Vol. 7. — P. 13. — doi:10.1186/1471-2377-7-13. — PMID 17559686.
↑Shcherbatykh I., Carpenter D.O. The role of metals in the etiology of Alzheimer's disease (англ.) // Journal of Alzheimer's Disease (англ.) (рус. : journal. — 2007. — May (vol. 11, no. 2). — P. 191—205. — PMID 17522444.
↑Rondeau V., Commenges D., Jacqmin-Gadda H., Dartigues J.F. Relation between aluminum concentrations in drinking water and Alzheimer's disease: an 8-year follow-up study (англ.) // American Journal of Epidemiology (англ.) (рус. : journal. — 2000. — July (vol. 152, no. 1). — P. 59—66. — PMID 10901330.
↑Kukull W.A., Larson E.B., Bowen J.D., et al. Solvent exposure as a risk factor for Alzheimer's disease: a case-control study (англ.) // American Journal of Epidemiology (англ.) (рус. : journal. — 1995. — June (vol. 141, no. 11). — P. 1059—1071. — PMID 7771442.
↑Rondeau V. A review of epidemiologic studies on aluminum and silica in relation to Alzheimer's disease and associated disorders (англ.) // Rev Environ Health : journal. — 2002. — Vol. 17, no. 2. — P. 107—121. — PMID 12222737.
↑Martyn C.N., Coggon D.N., Inskip H., Lacey R.F., Young W.F. Aluminum concentrations in drinking water and risk of Alzheimer's disease (англ.) // Epidemiology : journal. — 1997. — May (vol. 8, no. 3). — P. 281—286. — PMID 9115023.
↑Graves A.B., Rosner D., Echeverria D., Mortimer J.A., Larson E.B. Occupational exposures to solvents and aluminium and estimated risk of Alzheimer's disease (англ.) // Occupational and Environmental Medicine (англ.) (рус. : journal. — 1998. — September (vol. 55, no. 9). — P. 627—633. — PMID 9861186.
↑Bennett D.A., Schneider J.A., Tang Y., Arnold S.E., Wilson R.S. The effect of social networks on the relation between Alzheimer's disease pathology and level of cognitive function in old people: a longitudinal cohort study (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2006. — Vol. 5, no. 5. — P. 406—412. — doi:10.1016/S1474-4422(06)70417-3. — PMID 16632311.
↑Larouche E., Hudon C., Goulet S. Potential benefits of mindfulness-based interventions in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: An interdisciplinary perspective (англ.) // Behavioural Brain Research (англ.) (рус. : journal. — 2015. — January (vol. 1, no. 276). — P. 199—212. — doi:10.1016/j.bbr.2014.05.058.
↑Stahl S.M. The new cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease, Part 2: illustrating their mechanisms of action (англ.) // The Journal of Clinical Psychiatry (англ.) (рус. : journal. — 2000. — Vol. 61, no. 11. — P. 813—814. — PMID 11105732.
↑Tacrine (By mouth) (неопр.). National Institutes of Health, USA. Дата обращения: 5 июля 2015.
↑Tacrine (неопр.). National Institutes of Health, USA. Дата обращения: 3 июля 2015. Архивировано 2 июля 2019 года.
↑Donepezil (неопр.). US National Library of Medicine (Medline Plus) (8 января 2007). Дата обращения: 20 марта 2008. Архивировано 25 августа 2011 года.
↑Galantamine (неопр.). US National Library of Medicine (Medline Plus) (8 января 2007). Дата обращения: 20 марта 2008. Архивировано 25 августа 2011 года.
↑Rivastigmine (неопр.). US National Library of Medicine (Medline Plus) (8 января 2007). Дата обращения: 20 марта 2008. Архивировано 25 августа 2011 года.
↑Rivastigmine Transdermal (неопр.). US National Library of Medicine (Medline Plus) (8 января 2007). Дата обращения: 20 марта 2008. Архивировано 25 августа 2011 года.
↑Raina P., Santaguida P., Ismaila A., et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline (англ.) // Annals of Internal Medicine (англ.) (рус. : journal. — 2008. — Vol. 148, no. 5. — P. 379—397. — PMID 18316756.
Ballard C., Lana M.M., Theodoulou M., et al. A Randomised, Blinded, Placebo-Controlled Trial in Dementia Patients Continuing or Stopping Neuroleptics (The DART-AD Trial) (англ.) // PLOS Medicine (англ.) (рус. : journal. — 2008. — Vol. 5, no. 4. — P. e76. — doi:10.1371/journal.pmed.0050076. — PMID 18384230.
Sink K.M., Holden K.F., Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence (англ.) // JAMA : journal. — 2005. — Vol. 293, no. 5. — P. 596—608. — doi:10.1001/jama.293.5.596. — PMID 15687315.
↑ 12Ballard C., Hanney M.L., Theodoulou M., Douglas S., McShane R., Kossakowski K., Gill R., Juszczak E., Yu L-M, Jacoby R. The dementia antipsychotic withdrawal trial (DART-AD): long-term follow-up of a randomised placebo-controlled trial (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2009. — 9 January. — doi:10.1016/S1474-4422(08)70295-3. — PMID 19138567.
↑Aducanumab : Alzheimer’s Disease : Combined FDA and Biogen Briefing Information for the November 6, 2020 Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee : [англ.] : [арх. 7 ноября 2020] / Peripheral and Central Nervous System (PCNS) Drugs Advisory Committee; FDA. — 2020. — 6 November. — 343 p. — NDA/BLA# 761178.
↑Knopman, D. S. Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019 : [англ.] / D. S. Knopman, D. T. Jones, M. D. Greicius // Alzheimer's & Dementia : журн. — 2021. — Vol. 17, no. 4. — P. 696–701. — doi:10.1002/alz.12213. — PMID33135381.
↑Mullard, A. Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community : Many scientists say there is not enough evidence that Biogen’s aducanumab is an effective therapy for the disease. : [англ.] // Nature : журн. — 2021. — 8 June. — doi:10.1038/d41586-021-01546-2.
↑Bottino C.M., Carvalho I.A., Alvarez A.M., et al. Cognitive rehabilitation combined with drug treatment in Alzheimer's disease patients: a pilot study (англ.) // Clinical Rehabilitation (англ.) (рус. : journal. — 2005. — Vol. 19, no. 8. — P. 861—869. — doi:10.1191/0269215505cr911oa. — PMID 16323385.
↑Doody R.S., Stevens J.C., Beck C., et al. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology (англ.) // Neurology (англ.) (рус. : journal. — Wolters Kluwer (англ.) (рус., 2001. — Vol. 56, no. 9. — P. 1154—1166. — PMID 11342679.
↑Robinson L., Hutchings D., Dickinson H.O., et al. Effectiveness and acceptability of non-pharmacological interventions to reduce wandering in dementia: a systematic review (англ.) // International Journal of Geriatric Psychiatry (англ.) (рус. : journal. — 2007. — Vol. 22, no. 1. — P. 9—22. — doi:10.1002/gps.1643. — PMID 17096455.
↑Camberg L., Woods P., Ooi W.L., et al. Evaluation of Simulated Presence: a personalised approach to enhance well-being in persons with Alzheimer's disease (англ.) // Journal of the American Geriatrics Society (англ.) (рус. : journal. — 1999. — Vol. 47, no. 4. — P. 446—452. — PMID 10203120.
↑ 123Thompson C.A., Spilsbury K., Hall J., Birks Y., Barnes C., Adamson J. Systematic review of information and support interventions for caregivers of people with dementia (англ.) // BMC Geriatr : journal. — 2007. — Vol. 7. — P. 18. — doi:10.1186/1471-2318-7-18. — PMID 17662119.
↑Gitlin L.N., Hauck W.W., Dennis M.P., Winter L. Maintenance of effects of the home environmental skill-building program for family caregivers and individuals with Alzheimer's disease and related disorders (англ.) // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. : journal. — 2005. — March (vol. 60, no. 3). — P. 368—374. — PMID 15860476.
Head B. Palliative care for persons with dementia (англ.) // Home Healthc Nurse. — 2003. — January (vol. 21, no. 1). — P. 53—60; quiz 61. — PMID 12544465.
Friedlander A.H., Norman D.C., Mahler M.E., Norman K.M., Yagiela J.A. Alzheimer's disease: psychopathology, medical management and dental implications (англ.) // J Am Dent Assoc : journal. — 2006. — September (vol. 137, no. 9). — P. 1240—1251. — PMID 16946428.
Belmin J. Practical guidelines for the diagnosis and management of weight loss in Alzheimer's disease: a consensus from appropriateness ratings of a large expert panel (англ.) // J Nutr Health Aging : journal. — 2007. — Vol. 11, no. 1. — P. 33—7. — PMID 17315078.
McCurry S.M., Gibbons L.E., Logsdon R.G., Vitiello M., Teri L. Training caregivers to change the sleep hygiene practices of patients with dementia: the NITE-AD project (англ.) // Journal of the American Geriatrics Society (англ.) (рус. : journal. — 2003. — October (vol. 51, no. 10). — P. 1455—1460. — PMID 14511168.
Perls T.T., Herget M. Higher respiratory infection rates on an Alzheimer's special care unit and successful intervention (англ.) // Journal of the American Geriatrics Society (англ.) (рус. : journal. — 1995. — December (vol. 43, no. 12). — P. 1341—1344. — PMID 7490383.
↑ 12Bowen J.D., Malter A.D., Sheppard L., et al. Predictors of mortality in patients diagnosed with probable Alzheimer's disease (англ.) // Neurology (англ.) (рус. : journal. — Wolters Kluwer (англ.) (рус., 1996. — August (vol. 47, no. 2). — P. 433—439. — PMID 8757016.
↑ 12Dodge H.H., Shen C., Pandav R., DeKosky S.T., Ganguli M. Functional transitions and active life expectancy associated with Alzheimer disease (англ.) // JAMA : journal. — 2003. — February (vol. 60, no. 2). — P. 253—259. — PMID 12580712.
↑Larson E.B., Shadlen M.F., Wang L., et al. Survival after initial diagnosis of Alzheimer disease (англ.) // Annals of Internal Medicine (англ.) (рус. : journal. — 2004. — April (vol. 140, no. 7). — P. 501—509. — PMID 15068977.
↑Jagger C., Clarke M., Stone A. Predictors of survival with Alzheimer's disease: a community-based study (англ.) // Psychological Medicine (англ.) (рус. : journal. — 1995. — January (vol. 25, no. 1). — P. 171—177. — PMID 7792352.
↑ 12Ganguli M., Dodge H.H., Shen C., Pandav R.S., DeKosky S.T. Alzheimer disease and mortality: a 15-year epidemiological study (англ.) // JAMA : journal. — 2005. — May (vol. 62, no. 5). — P. 779—784. — doi:10.1001/archneur.62.5.779. — PMID 15883266.
↑Allegri R.F., Butman J., Arizaga R.L., et al. Economic impact of dementia in developing countries: an evaluation of costs of Alzheimer-type dementia in Argentina (англ.) // Int Psychogeriatr : journal. — 2007. — August (vol. 19, no. 4). — P. 705—718. — doi:10.1017/S1041610206003784. — PMID 16870037.
↑Wimo A., Jonsson L., Winblad B. An estimate of the worldwide prevalence and direct costs of dementia in 2003 (англ.) // Dement Geriatr Cogn Disord : journal. — 2006. — Vol. 21, no. 3. — P. 175—181. — doi:10.1159/000090733. — PMID 16401889.
↑ 123Moore M.J., Zhu C.W., Clipp E.C. Informal costs of dementia care: estimates from the National Longitudinal Caregiver Study (англ.) // J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci : journal. — 2001. — July (vol. 56, no. 4). — P. S219—28. — PMID 11445614.
↑ 12Zhu C.W., Sano M. Economic considerations in the management of Alzheimer's disease (англ.) // Clinical Interventions in Aging (англ.) (рус. : journal. — 2006. — Vol. 1, no. 2. — P. 143—154. — PMID 18044111.
↑Gaugler J.E., Kane R.L., Kane R.A., Newcomer R. Early community-based service utilization and its effects on institutionalization in dementia caregiving (англ.) // Gerontologist : journal. — 2005. — April (vol. 45, no. 2). — P. 177—185. — PMID 15799982.
↑Pusey H., Richards D. A systematic review of the effectiveness of psychosocial interventions for carers of people with dementia (англ.) // Aging and Mental Health (англ.) (рус. : journal. — 2001. — May (vol. 5, no. 2). — P. 107—119. — PMID 11511058.
↑Garrard P., Maloney L.M., Hodges J.R., Patterson K. The effects of very early Alzheimer's disease on the characteristics of writing by a renowned author (англ.) // Brain (англ.) (рус. : journal. — Oxford University Press, 2005. — February (vol. 128, no. Pt 2). — P. 250—260. — doi:10.1093/brain/awh341. — PMID 15574466.
↑Sherman F.T. Did President Reagan have mild cognitive impairment while in office? Living longer with Alzheimer's Disease (англ.) // Geriatrics : journal. — 2004. — September (vol. 59, no. 9). — P. 11, 15. — PMID 15461232.
↑Munro Alice.The bear came over the mountain // Hateship, Friendship, Courtship, Loveship, Marriage (англ.). — New York: A.A. Knopf (англ.) (рус., 2001. — ISBN 9780375413001.
Tobinick E., Gross H., Weinberger A., Cohen H. TNF-alpha modulation for treatment of Alzheimer's disease: a 6-month pilot study (англ.) // MedGenMed : journal. — 2006. — Vol. 8, no. 2. — P. 25. — PMID 16926764.
Tobinick E. Perispinal etanercept for treatment of Alzheimer's disease (англ.) // Current Alzheimer Research (англ.) (рус. : journal. — 2007. — December (vol. 4, no. 5). — P. 550—552. — PMID 18220520.
↑Kim, H. Y., Kim, H. V., Jo, S., Lee, C. J., Choi, S. Y., Kim, D. J., & Kim, Y. (2015). EPPS rescues hippocampus-dependent cognitive deficits in APP/PS1 mice by disaggregation of amyloid-[beta] oligomers and plaques. Nature communications, 6, Article number: 8997 doi:10.1038/ncomms9997
↑Marschallinger, J., Schäffner, I., Klein, B., Gelfert, R., Rivera, F. J., Illes, S., … & Coras, R. (2015). Structural and functional rejuvenation of the aged brain by an approved anti-asthmatic drug. Nature communications, 6, Article number: 8466 doi:10.1038/ncomms9466
↑Raha, S., Ghosh, A., Dutta, D., Patel, D. R., & Pahan, K. (2021). Activation of PPARα enhances astroglial uptake and degradation of β-amyloid. Science Signaling, 14(706), eabg4747. PMID34699252doi:10.1126/scisignal.abg4747
↑Harrington Charles, Rickard Janet E., Horsley David, et al. Methylthioninium chloride (MTC) acts as a Tau aggregation inhibitor (TAI) in a cellular model and reverses Tau pathology in transgenic mouse models of Alzheimer's disease (англ.) // Alzheimer's & Dementia : journal. — Alzheimer’s Association, 2008. — July (vol. 4). — P. T120—T121. — doi:10.1016/j.jalz.2008.05.259.
↑Doody R.S., Gavrilova S.I., Sano M., et al. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2008. — July (vol. 372, no. 9634). — P. 207—215. — doi:10.1016/S0140-6736(08)61074-0. — PMID 18640457.
↑Choi Se Hoon, Kim Young Hye, Hebisch Matthias, Sliwinski Christopher, Lee Seungkyu, d’Avanzo Carla, Chen Hechao, Hooli Basavaraj, Asselin Caroline, Muffat Julien, Klee Justin B., Zhang Can, Wainger Brian J., Peitz Michael, Kovacs Dora M., Woolf Clifford J., Wagner Steven L., Tanzi Rudolph E., Kim Doo Yeon.A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer’s disease (англ.) // Nature. — 2014. — Vol. 515. — P. 274—278. — ISSN0028-0836. — doi:10.1038/nature13800. Архивировано 29 мая 2016 года.
Каминский, Ю. Г. Популярно и не очень о болезни Альцгеймера / Ю. Г. Каминский, Е. А. Косенко. — Либроком, 2009. — 136 с. — ISBN 978-5-397-00194-6
Грант Б. Старческое слабоумие. Болезнь Альцгеймера и другие формы. = Alzheimer’s Disease. A Carer’s Guide. — [Пер. с англ.] — Норинт, 2003. — 80 с. — (Советы врача.) — ISBN 5-7711-0161-3
Болезнь Альцгеймера // Нейродегенеративные заболевания: учеб. пособие / Сост.: Р.В. Магжанов, К.З. Бахтиярова, Е.В. Первушина. — Уфа: ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, 2018. — С. 11-30. — 96 с.
Rodgers, A. B.Alzheimer's Disease : Unraveling the Mystery : [англ.] : [арх. 1 октября 2008] / Ed. by Patricia D. Lynch and Karen M. Pocinki Rodgers. — Washington, DC : National Institute on Aging, 2003. — 80 p.
Toyn, J. What lessons can be learned from failed Alzheimer's disease trials? : [англ.] // Expert review of clinical pharmacology. — 2015. — Vol. 8, no. 3. — P. 267–269. — doi:10.1586/17512433.2015.1034690. — PMID25860157.
Козловский, БориславНастоящий Макондо: 375 лет Альцгеймера (неопр.). Colta.ru. Colta.ru (26 ноября 2015). — «Жители колумбийского города, где старческим слабоумием заболевают в 35, оказались потомками больного испанского конкистадора». Дата обращения: 29 ноября 2015. Архивировано 29 ноября 2015 года.
Эта статья входит в число хороших статей русскоязычного раздела Википедии.
Медиафайлы на Викискладе
_presenile_onset.jpg)
