Это не официальный сайт wikipedia.org 01.01.2023

Дикумарин — Википедия
Википедия

Дикумарин

(перенаправлено с «Дикумарол»)

Дикумарин (дикумарол) — производное 4-гидроксикумарина, антикоагулянт непрямого действия. Белый или кремово-белый мелкокристаллический порошок без запаха[1]. Выделен в 1940 г. из гниющего донника.

Дикумарин
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 2-гидрокси-3-[(2-гидрокси-4-оксохромен-3-ил)метил]хромен-4-он
Брутто-формула C19H12O6
Молярная масса 336,29
CAS 66-76-2
PubChem 653
DrugBank DB00266
Состав
Классификация
АТХ B01AA01
Лекарственные формы
таблетки дикумарина 0,1 г

Действие основано на ингибировании фермента эпоксид редуктаза витамина Кruen, восстанавливающего витамин К из эпоксида в гидрохинон. Имеет эффект кумуляции. Обладает гепатотоксичностью, может вызывать кровотечения. Применялся для профилактики тромбозов и эмболий, но впоследствии был вытеснен неодикумарином, варфарином и другими менее токсичными препаратами.

ИсторияПравить

В начале 20-х годов XX века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков скончались после кастрации. Причиной смерти всех этих животных стала потеря крови.[2]

В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар-патологоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника (сладкого клевера), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из сладкого клевера приводило к заболеванию[3]. Шофилд разделял нормальные и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал нормальные стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами клевера дал схожий результат[2]. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина[4].

Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечению 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавший кровотечения[5].

Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус[2]. Кумарины в частности присутствуют подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Грибное происхождение дикумарола объясняет наличие этого антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Таким образом, дикумарол является продуктом брожения и микотоксином.[6]

В течение следующих нескольких лет, у многочисленных аналогичных веществ (например, 4-гидроксикумарины) обнаруживали те же антикоагулянтные свойства. Первый лекарственный препарат из класса антикоагулянтов был собственно дикумарол, запатентованный в 1941 году и затем применяемый как фармакологическое средство.


См. такжеПравить

ПримечанияПравить

  1. ↑ Государственная фармакопея СССР. Десятое издание
  2. ↑ 1 2 3 Laurence, D.R. Clinical Pharmacology (неопр.). — Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone  (англ.) (рус., 1973. — С. 23.4—23.5. — ISBN 0443049904.
  3. ↑ Schofield F.W. Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg (англ.) // J Am Vet Med Ass : journal. — 1924. — Vol. 64. — P. 553—556.
  4. ↑ Roderick L.M. A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle" (англ.) // American Physiological Society  (англ.) (рус. : journal. — 1931. — Vol. 96. — P. 413—416. PDF (subscriber only) Архивная копия от 13 октября 2007 на Wayback Machine
  5. ↑ Stahmann M.A., Huebner C.F., Link K.P. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1941. — 1 April (vol. 138, no. 2). — P. 513—527.
  6. ↑ Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237—245.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Дикумарин&oldid=123574900