Барбитураты

Барбитураты (лат. barbiturate) — группа лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты^[1], оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему. В зависимости от дозы их эффект может проявляться от состояния лёгкого успокоения до наркоза.

Структура барбитуратов (с нумерацией заместителей)

Ранее барбитураты широко назначались в качестве успокаивающих и снотворных средств. В настоящее время сфера их применения существенно ограничена, так как:

Они имеют узкую терапевтическую широту, что может привести к передозировке и возникновению токсических эффектов.
При длительном приёме барбитуратов возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

ИсторияПравить

Многие успокоительные препараты, включая хлороформ, хлоралгидрат и паральдегид, были введены в медицину в двадцатом веке. Барбитуровая кислота, производными которой являются барбитураты, была открыта немецким химиком Адольфом фон Байером в Мюнхене 4 декабря 1864 года, в праздник святой Варвары (отсюда, как предполагается, название этих препаратов: ураты Барбары — барбитураты). Другие источники^[2] гласят, что Байер был увлечен молодой девушкой по имени Барбара и новое соединение назвал в её честь.

Барбитураты впервые были введены в медицинскую практику в 1903 году, когда барбитал получил рыночное название «веронал». Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного. Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960-х годов, но заметно снизилось в последующие годы. Взлёт и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в двадцатом веке, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием — это объясняло их преобладание на рынке. Однако при длительном применении они вызывали привыкание и лекарственную зависимость, что привело к постепенному отказу от их назначения в пользу несколько более безопасных бензодиазепинов.

Длительное время проблема зависимости от барбитуратов не признавалась, а утверждения врачей, заявлявших о ней, игнорировались. Так, в 1930-е годы, когда открыто признавалась проблема хронической интоксикации бромидами — препаратами, как и барбитураты, очень широко использовавшимися для достижения седативного эффекта, — зависимость от барбитуратов замалчивалась. Лишь впоследствии было признано, что люди, долгое время принимающие барбитураты, не могут отказаться от них не потому, что психически больны, а потому, что не могут без страданий прекратить приём^[3].

Номенклатура и синтезПравить

Барбитураты

Тиобарбитураты

Всего было синтезировано более 2500 барбитуратов. Около 50 препаратов имелось в коммерческой продаже. В настоящее время в продаже остались около десяти.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ по выбору международных непатентованных названий фармпрепаратов, при именовании барбитуратов снотворного действия используется основа -барб-^[4], при этом часто используется суффикс -ал.

Некоторые барбитураты
Название	R¹	R²	2
Барбитуровая кислота	-H	-H	O
Аллобарбитал	-CH₂-CH=CH₂	-CH₂-CH=CH₂	O
Амобарбитал	-C₂H₅	-(CH₂)₂-CH(CH₃)₂	O
Барбитал	-C₂H₅	-C₂H₅	O
Бутабарбитал	-C₂H₅	-CH(CH₃)-C₂H₅	O
Буталбитал	-CH₂-CH=CH₂	-CH₂-CH(CH₃)₂	O
Циклобарбитал	-C₂H₅	-C₆H₉ (Циклогексенил-1)	O
Гептабарбитал	-C₂H₅	-C₇H₁₁ (Циклогептенил-1)	O
Пентобарбитал	-C₂H₅	-CH(CH₃)-C₃H₇	O
Фенобарбитал	-C₂H₅	-C₆H₅ (Phenyl)	O
Секобарбитал	-CH₂-CH=CH₂	-CH(CH₃)-C₃H₇	O
Тиалбарбитал	-CH₂-CH=CH₂	-C₆H₉ (Циклогексенил-1)	S
Тиобарбитал	-C₂H₅	-C₂H₅	S
Тиопентал	-C₂H₅	-CH(CH₃)-C₃H₇	S
Винилбитал	-CH=CH₂	-CH(CH₃)-C₃H₇	O

Стандартный метод синтеза барбитуратов — реакция конденсации мочевины с эфирами диалкилмалоновых кислот, которая проводится при кипячении с обратным холодильником смеси реагентов в абсолютированном этаноле в присутствии этилата натрия. Выходы при этом достигают 85—90 %:

Аналогично протекает реакция эфиров диалкилмалоновых кислот и с тиомочевиной, при этом образуются тиобарбитураты. Исходные диалкилмалоновые эфиры синтезируются последовательным алкилированием диэтилмалонового эфира.

Барбитураты также могут быть синтезированы конденсацией диалкилциануксусных эфиров с дициандиамидом (N-циангуанидином), при этом образуются 3-циано-5,5-диалкил-2,4-дииминобарбитураты, которые затем нагревают с водным раствором серной кислоты, в результате чего иминогруппы и нитрильная группа гидролизуются и образовавшийся 3-карбокси-5,5-диалкил-2,4-барбитурат декарбоксилируется с образованием соответствующего барбитурата. Эта конденсация идёт в мягких условиях (~10 °C) в метаноле, в котором растворимость дициандиамида выше, чем в этаноле.

Физиологические эффекты барбитуратовПравить

Эффекты от применения различных барбитуратов, в общем, совпадают, но они всё же различаются по величине и продолжительности действия. Барбитураты классифицируются на следующие виды: ультракороткого и непродолжительного действия, средней продолжительности и длительного действия. Например, пентобарбитал и секобарбитал являются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительностью от двух до четырёх часов), амобарбитал — препарат средней продолжительности действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал — длительного действия (восемь — десять часов).

Барбитураты оказывают дозозависимое угнетающее влияние на центральную нервную систему: от состояния лёгкой седации до комы. В настоящее время их применение ограничено: назначаются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза. Ветеринарные врачи используют пентобарбитал как обезболивающее средство и средство для эвтаназии.

В умеренных дозах барбитураты вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Нарушение координации движений и атаксия связаны с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и супраспинальной регуляции. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов и обусловлены их влиянием на лимбическую систему. Противотревожный эффект и сон вызываются высокими дозами, ещё более высокие дозы вызывают хирургический наркоз. Барбитураты нарушают концентрацию внимания, память и способность к обучению. Могут вызывать фиксационную амнезию. Вегетотропные эффекты включают в себя повышение тонуса блуждающего нерва, приводящего к бронхоспазму, являющемуся причиной большинства смертельных исходов, связанных с употреблением барбитуратов. Нередко это возникает при внутривенном введении тиопентала натрия, использующегося для вводного наркоза. Для профилактики бронхоспазма в качестве премедикации в этом случае применяют М-холиноблокаторы. В больших дозах барбитураты, также благодаря повышению тонуса блуждающего нерва, оказывают кардиодепрессивный эффект: замедляют частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость, понижают артериальное давление и нарушают деятельность желудочно-кишечного тракта.

Барбитураты, подобно бензодиазепинам, взаимодействуют с барбитурат-бензодиазепиновым рецептором, нековалентно связанным с ГАМК-рецептором. В результате повышается его сродство к ГАМК, что приводит к открытию калиевых и хлорных каналов и снижению возбудимости нервной системы. Передача нервных импульсов в ЦНС замедляется, что клинически выражается следующими эффектами:

Барбитураты ультракороткого действияПравить

Барбитураты ультракороткого действия вызывают медикаментозный сон спустя одну минуту после внутривенного введения и используются для вводного наркоза.

Барбитураты короткой и средней продолжительности действияПравить

К барбитуратам короткой и средней продолжительности воздействия относятся:

После применения препарата внутрь действия начинается спустя 15-40 минут, а эффекты продолжаются до 6 часов.

Барбитураты длительного действияПравить

Барбитураты с замедленным воздействием и длительным периодом действия в основном используются для лечения эпилепсии (например, фенобарбитал).

БарбитуроманияПравить

Существует определенное количество проблем, связанных с применением барбитуратов: прежде всего это возникновение наркотической зависимости^[5]. Наркоманы, употребляющие барбитурат, предпочитают наркотик непродолжительного или же среднего воздействия.

ПримечанияПравить

↑ barbiturates // IUPAC Gold Book (неопр.). Дата обращения: 12 июня 2011. Архивировано 21 октября 2012 года.
↑ Барбитуровая кислота (неопр.). Дата обращения: 15 августа 2011. Архивировано 4 марта 2016 года.
↑ Гётше П. Смертельно опасные лекарства и организованная преступность: Как большая фарма коррумпировала здравоохранение / [Пер. с англ. Л. Е. Зиганшиной]. — Москва: Издательство «Э», 2016. — 464 с. — (Доказательная медицина). — 3000 экз. — ISBN 978-5-699-83580-5.
↑ The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances 2011. World Health Organization 2011
↑ Токсикомании (наркомании), возникающие при злоупотреблении снотворными (неопр.). Дата обращения: 6 декабря 2007. Архивировано 23 апреля 2008 года.

[1] rbiturates // IUPAC Gold Book (неопр.). Дата обращения: 12 июня 2011. Архивировано 21 октября 2012 года.

[2] Барбитуровая кислота (неопр.). Дата обращения: 15 августа 2011. Архивировано 4 марта 2016 года.

[Гётше-3] Гётше П. Смертельно опасные лекарства и организованная преступность: Как большая фарма коррумпировала здравоохранение / [Пер. с англ. Л. Е. Зиганшиной]. — Москва: Издательство «Э», 2016. — 464 с. — (Доказательная медицина). — 3000 экз. — ISBN 978-5-699-83580-5.

[4] The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances 2011. World Health Organization 2011

[5] Токсикомании (наркомании), возникающие при злоупотреблении снотворными (неопр.). Дата обращения: 6 декабря 2007. Архивировано 23 апреля 2008 года.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]