Синдром нечувствительности к эстрогенам

Синдром нечувствительности к эстрогенам
Синдром нечувствительности к эстрогенам
МКБ-11	5A90
OMIM	133430 и 615363
DiseasesDB	29662
MedlinePlus	001180
MeSH	D013734

Синдром нечувствительности к эстрогенам (англ. Estrogen insensitivity syndrome, EIS^[1]) — форма врожденного дефицита эстрогена или гипоэстрогенизм^[2], который вызван дефектным рецептором эстрогена (ЭР), в частности, рецептором эстрогена альфа (ERα), что приводит к неспособности эстрогена правильно функционировать в организме^[3]. Врожденный дефицит эстрогена может быть вызван (помимо данного синдрома) дефицитом ароматазы (дефектом в ароматазе, ферменте, ответственном за биосинтез эстрогенов). Оба состояния имеют схожую симптоматику^[4].

Синдром нечувствительности к эстрогенам является чрезвычайно редким явлением^[5]^[6]. По состоянию на 2016 год было описано три отчета, в которых участвовало в общей сложности пять человек^[6]. Отчеты включают случай пациента мужского пола, опубликованный в 1994 году^[7]^[8], случай пациента женского пола, опубликованный в 2013 году^[5]^[9], и семейный случай, который был опубликован в 2016 году, включающий двух сестер и брата^[6].

Данный синдром является аналогом синдрома нечувствительности к андрогенам, состояния, при котором андрогенный рецептор является дефектным и нечувствительным к андрогенам, таким как тестостерон и дигидротестостерон. Функциональной противоположностью синдрома нечувствительности к эстрогенам является гиперэстрогенизм, например, наблюдаемый при синдроме избытка ароматазы.

ИсследованияПравить

Синдром нечувствительности к эстрогенам может быть экспериментально воспроизведен на мышах через нокаут ЭР^[10].

Следующие разделы представляют собой обширный, хотя и частичный / неполный список дефицитов, наблюдаемых у мышей ERKO^[10].

Мыши αERKOПравить

СамкиПравить

Уровень эстрадиола и ЛГ резко повышен из-за потери отрицательной обратной связи с эстрадиолом на оси HPG^[10]. Уровень ФСГ, нормальный^[10]. Уровень тестостерона также значительно повышен^[10]. Уровень пролактина снижается в 5 раз, что связано с потерей его эстрадиол-индуцированной секреции из передней доли гипофиза^[10].
Матка и эндометрий демонстрируют гипоплазию и гипотрофию, соответственно, а влагалище атрофию^[10]. Яйцевод нормальный^[10]. Яичники нормальны до половой зрелости, после чего происходит полная ановуляция, и яичники становятся увеличенными, геморрагическими и кистозными^[10]. Из-за полной ановуляции самки мышей αERKO бесплодны^[10]. Фенотип яичников очень похож на фенотип яичников при синдроме поликистозных яичников у людей^[10]. Это вызвано хроническим воздействием аномально высокого уровня ЛГ^[10]. К 18 месяцам заболеваемость опухолями яичников составляет от 30 до 40%^[10].
Молочные железы в норме до полового созревания, после чего наблюдается полное отсутствие развития, свойственного для железы в период полового созревания, и железы остаются в препубертатном состоянии^[10].
Масса тела и жировой ткани увеличена^[10]. Есть признаки резистентности к инсулину, как при синдроме поликистозных яичников у человека^[10].
Из-за существенно повышенного уровня тестостерона наблюдается гиперандрогенизм, в том числе маскулинизация препуциальных желез^[10]. Кроме того, самки мышей αERKO демонстрируют поведение, сходное с поведением самцов с точки зрения родительского поведения (в том числе повышенную склонность к детоубийству), агрессивности и сексуального поведения^[10]. У таких мышей наблюдается полное отсутствие эструса^[10].

СамцыПравить

Уровни ЛГ и тестостерона увеличиваются в 2 раза из-за потери отрицательной обратной связи с эстрадиолом на оси HPG^[10].
Яички развиваются относительно нормально, но они немного меньше обычных и имеют различные дефекты^[10]. К 20 неделям вес семенников, придатков яичка и семявыносящих протоков значительно меньше по сравнению с аналогичными органами у нормальных мышей^[10]. Однако, с возрастом яички полностью атрофируются (к 150-дневному возрасту)^[10]. Кроме того, яички показывают гиперплазию клеток Лейдига, что связано с повышенным уровнем ЛГ и внутриклеточного тестостерона^[10]. Кроме того, чаще встречается крипторхизм^[10].
У мышей наблюдается полное бесплодие, которое связано как с дефектами яичек, так и с серьезным нарушением нормального сексуального поведения^[10]. Самцы могут производить жизнеспособные сперматозоиды, но есть серьезные нарушения как сперматогенеза, так и функции сперматозоидов^[10]. Количество сперматозоидов значительно снижается, на 55% по сравнению с обычными мышами, и на 13% по сравнению с нормальными мышами к 16-недельному возрасту^[10]. Наблюдается дефицит подвижности сперматозоидов, увеличение частоты дефектов сперматозоидов (в частности, сперматозоидов, отделенных от жгутика), и полная неспособность сперматозоидов оплодотворять ооциты^[10].
Нет никаких очевидных отклонений в мужских вспомогательных железах, включая предстательную железу, бульбоуретральные железы и семенные пузырьки^[10]. Тем не менее, наблюдается значительное увеличение веса семенных пузырьков, что становится более заметно с возрастом, что, вероятно, связано с повышенным уровнем тестостерона^[10].
Агрессивность поведения резко снижена, тогда как родительское поведение с точки зрения детоубийства в норме^[10]. Есть небольшие изменения в плане сексуального влечения к самкам^[10]. Тем не менее, наблюдается почти полное отсутствие половых актов и эякуляции, что способствует бесплодию^[10].

Мыши βERKOПравить

СамкиПравить

Матка, влагалище и яйцеводы развиты нормально^[10]. Яичники нормальны до полового созревания, и также нет грубых нарушений фенотипа после полового созревания^[10]. Тем не менее, есть частичная ановуляция и субфертильность, что связано с дефектами яичников, а именно с нарушением созревания фолликулов из-за потери передачи сигналов эстрадиола в клетках гранулезы яичников^[10].
Молочные железы в норме^[10].
Масса тела и распределение жира в норме^[10].
Наблюдается повышенная тревожность^[11]. Кроме того, антидепрессантоподобные эффекты экзогенного эстрадиола в тестах на принудительное плавание утрачены^[11].

СамцыПравить

Фертильность полностью в норме^[10].
Мужские вспомогательные железы, включая предстательную железу, бульбоуретральные железы и семенные пузырьки, выглядят нормально^[10]. Тем не менее, с возрастом наблюдается увеличение числа случаев гиперплазии предстательной железы^[12].
Масса тела и распределение жира в норме^[10].
Отсутствие явных поведенческих дефектов, в том числе в отношении сексуального поведения^[10]. Тем не менее, наблюдается повышенная агрессивность^[11].

Мыши GPERKOПравить

У таких мышей наблюдалось ожирение, сердечно-сосудистая дисфункция, инсулинорезистентность, непереносимость глюкозы, отличия в канцерогенезе и метастазировании молочных желез, а также отличия в работе центральной нервной системы^[13]^[14].

См. ТакжеПравить

Синдром нечувствительности к андрогенам

ПримечанияПравить

↑ Lawrence C. Layman. The genetic basis of female reproductive disorders: Etiology and clinical testing // Molecular and cellular endocrinology. — 2013-05-06. — Т. 370, вып. 0. — С. 138–148. — ISSN 0303-7207. — doi:10.1016/j.mce.2013.02.016.
↑ ScienceDirect (неопр.). www.sciencedirect.com. Дата обращения: 16 февраля 2019.
↑ Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS (1994). "Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man". N. Engl. J. Med. 331 (16): 1056–61.
↑ ScienceDirect (неопр.). www.sciencedirect.com. Дата обращения: 16 февраля 2019.
↑ ¹ ² J. Larry Jameson, Leslie J. De Groot. Endocrinology: Adult and Pediatric E-Book. — Elsevier Health Sciences, 2015-02-25. — 3707 с. — ISBN 9780323321952. Архивная копия от 29 октября 2019 на Wayback Machine
↑ ¹ ² ³ Valérie Bernard, Sakina Kherra, Bruno Francou, Jérôme Fagart, Say Viengchareun. Familial Multiplicity of Estrogen Insensitivity Associated With a Loss-of-Function ESR1 Mutation // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2016-10-18. — Т. 102, вып. 1. — С. 93–99. — ISSN 0021-972X. — doi:10.1210/jc.2016-2749. Архивировано 20 января 2022 года.
↑ Eric P. Smith, Jeff Boyd, Graeme R. Frank, Hiroyuki Takahashi, Robert M. Cohen. Estrogen Resistance Caused by a Mutation in the Estrogen-Receptor Gene in a Man // New England Journal of Medicine. — 1994-10-20. — Т. 331, вып. 16. — С. 1056–1061. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJM199410203311604.
↑ K. S. Korach, J. F. Couse, S. W. Curtis, T. F. Washburn, J. Lindzey. Estrogen receptor gene disruption: molecular characterization and experimental and clinical phenotypes // Recent Progress in Hormone Research. — 1996. — Т. 51. — С. 159–186; discussion 186–188. — ISSN 0079-9963. Архивировано 17 февраля 2019 года.
↑ Samuel D. Quaynor, Earl W. Stradtman, Hyung-Goo Kim, Yiping Shen, Lynn P. Chorich. Delayed Puberty and Estrogen Resistance in a Woman with Estrogen Receptor α Variant // The New England journal of medicine. — 2013-07-11. — Т. 369, вып. 2. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMoa1303611. Архивировано 26 сентября 2021 года.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ ⁷ ⁸ ⁹ ¹⁰ ¹¹ ¹² ¹³ ¹⁴ ¹⁵ ¹⁶ ¹⁷ ¹⁸ ¹⁹ ²⁰ ²¹ ²² ²³ ²⁴ ²⁵ ²⁶ ²⁷ ²⁸ ²⁹ ³⁰ ³¹ ³² ³³ ³⁴ ³⁵ ³⁶ ³⁷ ³⁸ ³⁹ ⁴⁰ ⁴¹ ⁴² ⁴³ J. F. Couse, K. S. Korach. Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us? // Endocrine Reviews. — 1999-6. — Т. 20, вып. 3. — С. 358–417. — ISSN 0163-769X. — doi:10.1210/edrv.20.3.0370. Архивировано 17 февраля 2019 года.
↑ ¹ ² ³ Rachel A. Hill, Wah Chin Boon. Estrogens, brain, and behavior: lessons from knockout mouse models // Seminars in Reproductive Medicine. — 2009-5. — Т. 27, вып. 3. — С. 218–228. — ISSN 1526-4564. — doi:10.1055/s-0029-1216275. Архивировано 17 февраля 2019 года.
↑ Hewitt SC, Harrell JC, Korach KS (2005). "Lessons in estrogen biology from knockout and transgenic animals" (неопр.). Дата обращения: 16 февраля 2019. Архивировано 7 октября 2018 года.
↑ Eric R. Prossnitz, Helen J. Hathaway. What have we learned about GPER function in physiology and disease from knockout mice? // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. — 2015-9. — Т. 153. — С. 114–126. — ISSN 0960-0760. — doi:10.1016/j.jsbmb.2015.06.014.
↑ ScienceDirect (неопр.). www.sciencedirect.com. Дата обращения: 16 февраля 2019.

[1] Lawrence C. Layman. The genetic basis of female reproductive disorders: Etiology and clinical testing // Molecular and cellular endocrinology. — 2013-05-06. — Т. 370, вып. 0. — С. 138–148. — ISSN 0303-7207. — doi:10.1016/j.mce.2013.02.016.

[2] ScienceDirect (неопр.). www.sciencedirect.com. Дата обращения: 16 февраля 2019.

[3] Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS (1994). "Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man". N. Engl. J. Med. 331 (16): 1056–61.

[4] ScienceDirect (неопр.). www.sciencedirect.com. Дата обращения: 16 февраля 2019.

[:0-5] ¹ ² J. Larry Jameson, Leslie J. De Groot. Endocrinology: Adult and Pediatric E-Book. — Elsevier Health Sciences, 2015-02-25. — 3707 с. — ISBN 9780323321952. Архивная копия от 29 октября 2019 на Wayback Machine

[:1-6] ¹ ² ³ Valérie Bernard, Sakina Kherra, Bruno Francou, Jérôme Fagart, Say Viengchareun. Familial Multiplicity of Estrogen Insensitivity Associated With a Loss-of-Function ESR1 Mutation // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2016-10-18. — Т. 102, вып. 1. — С. 93–99. — ISSN 0021-972X. — doi:10.1210/jc.2016-2749. Архивировано 20 января 2022 года.

[7] Eric P. Smith, Jeff Boyd, Graeme R. Frank, Hiroyuki Takahashi, Robert M. Cohen. Estrogen Resistance Caused by a Mutation in the Estrogen-Receptor Gene in a Man // New England Journal of Medicine. — 1994-10-20. — Т. 331, вып. 16. — С. 1056–1061. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJM199410203311604.

[8] K. S. Korach, J. F. Couse, S. W. Curtis, T. F. Washburn, J. Lindzey. Estrogen receptor gene disruption: molecular characterization and experimental and clinical phenotypes // Recent Progress in Hormone Research. — 1996. — Т. 51. — С. 159–186; discussion 186–188. — ISSN 0079-9963. Архивировано 17 февраля 2019 года.

[9] Samuel D. Quaynor, Earl W. Stradtman, Hyung-Goo Kim, Yiping Shen, Lynn P. Chorich. Delayed Puberty and Estrogen Resistance in a Woman with Estrogen Receptor α Variant // The New England journal of medicine. — 2013-07-11. — Т. 369, вып. 2. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMoa1303611. Архивировано 26 сентября 2021 года.

[:2-10] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ ⁷ ⁸ ⁹ ¹⁰ ¹¹ ¹² ¹³ ¹⁴ ¹⁵ ¹⁶ ¹⁷ ¹⁸ ¹⁹ ²⁰ ²¹ ²² ²³ ²⁴ ²⁵ ²⁶ ²⁷ ²⁸ ²⁹ ³⁰ ³¹ ³² ³³ ³⁴ ³⁵ ³⁶ ³⁷ ³⁸ ³⁹ ⁴⁰ ⁴¹ ⁴² ⁴³ J. F. Couse, K. S. Korach. Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us? // Endocrine Reviews. — 1999-6. — Т. 20, вып. 3. — С. 358–417. — ISSN 0163-769X. — doi:10.1210/edrv.20.3.0370. Архивировано 17 февраля 2019 года.

[:3-11] ¹ ² ³ Rachel A. Hill, Wah Chin Boon. Estrogens, brain, and behavior: lessons from knockout mouse models // Seminars in Reproductive Medicine. — 2009-5. — Т. 27, вып. 3. — С. 218–228. — ISSN 1526-4564. — doi:10.1055/s-0029-1216275. Архивировано 17 февраля 2019 года.

[12] Hewitt SC, Harrell JC, Korach KS (2005). "Lessons in estrogen biology from knockout and transgenic animals" (неопр.). Дата обращения: 16 февраля 2019. Архивировано 7 октября 2018 года.

[13] Eric R. Prossnitz, Helen J. Hathaway. What have we learned about GPER function in physiology and disease from knockout mice? // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. — 2015-9. — Т. 153. — С. 114–126. — ISSN 0960-0760. — doi:10.1016/j.jsbmb.2015.06.014.

[14] ScienceDirect (неопр.). www.sciencedirect.com. Дата обращения: 16 февраля 2019.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]