ATR (биология)

Серин/треониновая протеинкиназа ATR
Серин/треониновая протеинкиназа ATR
Идентификаторы
Символ
Внешние ID
номер EC
Функция	• DNA binding; • protein kinase activity; • protein serine/threonine kinase activity; • protein binding; • ATP binding; • MutLalpha complex binding; • MutSalpha complex binding;
Компонент клетки	• XY body; • nucleoplasm; • chromosome; • PML body;
Биологический процесс	• DNA damage checkpoint; • DNA replication; • DNA repair; • cellular response to DNA damage stimulus; • cell cycle; • multicellular organismal development; • negative regulation of DNA replication; • peptidyl-serine phosphorylation; • cellular response to UV; • response to drug; • regulation of protein binding; • positive regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator; • protein autophosphorylation; • cellular response to gamma radiation; • replicative senescence;
	Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи

Серин/треониновая протеинкиназа ATR также известная как атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственный белок (ATR) или FRAP-связанный белок 1 (FRP1) — фермент, кодируемый в организме человека геном ATR .^[1]^[2] ATR принадлежит семейству фосфатидилинозитоловых 3-киназосвязанных киназных белков.

ФункцияПравить

ATR является серин/треонино-специфической протеинкиназой, которая отслеживает повреждения ДНК и в случае их обнаружения активирует остановку клеточного цикла в контрольной точке.^[3] ATR активируется в присутствии одноцепочечной ДНК, которая является промежуточным продуктом при эксцизионной репарации нуклеотидов^[en] и при репарации повреждений ДНК с помощью гомологичной рекомбинации. Одноцепочечная ДНК появляется также при остановке вилки репликации. ATR работает вместе с белком, называемым ATRIP, который опознаёт одноцепочечную ДНК, покрытую репликативным белком А.^[4] После активации ATR фосфорилирует Chk1, инициируя каскад сигналов трансдукции, которые приводят к остановке клеточного цикла. Кроме этого, ATR может работать и при невозмущённой репликации ДНК.^[5]

ATR родственна другой киназе — ATM, которая активируется двунитевым разрывом ДНК или разрушением хроматина.^[6]

Клиническое значениеПравить

Мутации в АТR являются причиной синдром Секела^[en] (англ. Seckel syndrome), редкого наследственного заболевания, которое сходно по своим проявлениям с другим синдромом — атаксией телеангиэктазией, являющуюся результатом мутаций в гене ATM.^[7]

Ингибиторы ATR/Chk1 могут усиливать эффект ДНК-сшивающих агентов, которые часто используются при химиотерапии онкологических заболеваний. Первые клинические испытания с использованием ингибиторов ATR были инициированы в 2014 году двумя фармацевтическим компаниями: AstraZeneca (для лечения хронического лимфолейкоза, пролимфоцитарной лейкемии или B-клеточной лимфомы) и Vertex Pharmaceuticals (для лечения солидных опухолей).^[8]

ВзаимодействияПравить

ATR взаимодействует с:

BRCA1,^[9]^[10]^[11]^[12]
CHD4,^[13]
HDAC2,^[13]
MSH2,^[14]
P53^[9]^[15]
RAD17,^[9]^[16]
RHEB.^[17]

ПримечанияПравить

↑ Cimprich K.A., Shin T.B., Keith C.T., Schreiber S.L. cDNA cloning and gene mapping of a candidate human cell cycle checkpoint protein (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1996. — April (vol. 93, no. 7). — P. 2850—2855. — doi:10.1073/pnas.93.7.2850. — PMID 8610130.
↑ Bentley N.J., Holtzman D.A., Flaggs G., Keegan K.S., DeMaggio A., Ford J.C., Hoekstra M., Carr A.M. The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gene (англ.) // EMBO J. (англ.) (рус. : journal. — 1996. — December (vol. 15, no. 23). — P. 6641—6651. — PMID 8978690.
↑ Sancar A., Lindsey-Boltz L.A., Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints (англ.) // Annu. Rev. Biochem. (англ.) (рус. : journal. — 2004. — Vol. 73, no. 1. — P. 39—85. — doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723. — PMID 15189136.
↑ Zou L., Elledge S.J. Sensing DNA damage through ATRIP recognition of RPA-ssDNA complexes (англ.) // Science : journal. — 2003. — June (vol. 300, no. 5625). — P. 1542—1548. — doi:10.1126/science.1083430. — PMID 12791985.
↑ Brown E.J., Baltimore D. Essential and dispensable roles of ATR in cell cycle arrest and genome maintenance (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2003. — March (vol. 17, no. 5). — P. 615—628. — doi:10.1101/gad.1067403. — PMID 12629044.
↑ Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation (англ.) // Nature : journal. — 2003. — January (vol. 421, no. 6922). — P. 499—506. — doi:10.1038/nature01368. — PMID 12556884.
↑ O'Driscoll M., Ruiz-Perez V.L., Woods C.G., Jeggo P.A., Goodship J.A. A splicing mutation affecting expression of ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) results in Seckel syndrome (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2003. — April (vol. 33, no. 4). — P. 497—501. — doi:10.1038/ng1129. — PMID 12640452.
↑ Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques S.A., Koolmeister T., Helleday T. Chemical strategies for development of ATR inhibitors (англ.) // Expert Rev Mol Med. : journal. — 2014. — May (vol. 16, no. e10). — doi:10.1017/erm.2014.10. — PMID 24810715.
↑ ¹ ² ³ Kim S.T., Lim D.S., Canman C.E., Kastan M.B. Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — December (vol. 274, no. 53). — P. 37538—37543. — doi:10.1074/jbc.274.53.37538. — PMID 10608806.
↑ Tibbetts R.S., Cortez D., Brumbaugh K.M., Scully R., Livingston D., Elledge S.J., Abraham R.T. Functional interactions between BRCA1 and the checkpoint kinase ATR during genotoxic stress (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2000. — December (vol. 14, no. 23). — P. 2989—3002. — doi:10.1101/gad.851000. — PMID 11114888.
↑ Chen J. Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage (англ.) // Cancer Res. (англ.) (рус. : journal. — 2000. — September (vol. 60, no. 18). — P. 5037—5039. — PMID 11016625.
↑ Gatei M., Zhou B.B., Hobson K., Scott S., Young D., Khanna K.K. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — May (vol. 276, no. 20). — P. 17276—17280. — doi:10.1074/jbc.M011681200. — PMID 11278964.
↑ ¹ ² Schmidt D.R., Schreiber S.L. Molecular association between ATR and two components of the nucleosome remodeling and deacetylating complex, HDAC2 and CHD4 (англ.) // Biochemistry : journal. — 1999. — November (vol. 38, no. 44). — P. 14711—14717. — doi:10.1021/bi991614n. — PMID 10545197.
↑ Wang Y., Qin J. MSH2 and ATR form a signaling module and regulate two branches of the damage response to DNA methylation (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2003. — December (vol. 100, no. 26). — P. 15387—15392. — doi:10.1073/pnas.2536810100. — PMID 14657349.
↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans A.J., Powell S.N., McArthur G.A., Khanna K.K. BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — July (vol. 279, no. 30). — P. 31251—31258. — doi:10.1074/jbc.M405372200. — PMID 15159397.
↑ Bao S., Tibbetts R.S., Brumbaugh K.M., Fang Y., Richardson D.A., Ali A., Chen S.M., Abraham R.T., Wang X.F. ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses (англ.) // Nature : journal. — 2001. — June (vol. 411, no. 6840). — P. 969—974. — doi:10.1038/35082110. — PMID 11418864.
↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb binds and regulates the mTOR kinase (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2005. — April (vol. 15, no. 8). — P. 702—713. — doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. — PMID 15854902.

ЛитератураПравить

Giaccia A.J., Kastan M.B. The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals (англ.) // Genes Dev. : journal. — 1998. — Vol. 12, no. 19. — P. 2973—2983. — doi:10.1101/gad.12.19.2973. — PMID 9765199.
Shiloh Y. ATM and ATR: networking cellular responses to DNA damage (англ.) // Curr. Opin. Genet. Dev. : journal. — 2001. — Vol. 11, no. 1. — P. 71—7. — doi:10.1016/S0959-437X(00)00159-3. — PMID 11163154.
Kastan M.B., Lim D.S. The many substrates and functions of ATM (англ.) // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. : journal. — 2001. — Vol. 1, no. 3. — P. 179—186. — doi:10.1038/35043058. — PMID 11252893.
Abraham R.T. The ATM-related kinase, hSMG-1, bridges genome and RNA surveillance pathways (англ.) // DNA Repair (Amst.) (англ.) (рус. : journal. — 2005. — Vol. 3, no. 8—9. — P. 919—925. — doi:10.1016/j.dnarep.2004.04.003. — PMID 15279777.
Li L., Li H.S., Pauza C.D., et al. Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions (англ.) // Cell Res. (англ.) (рус. : journal. — 2006. — Vol. 15, no. 11—12. — P. 923—934. — doi:10.1038/sj.cr.7290370. — PMID 16354571.

[pmid8610130-1] Cimprich K.A., Shin T.B., Keith C.T., Schreiber S.L. cDNA cloning and gene mapping of a candidate human cell cycle checkpoint protein (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1996. — April (vol. 93, no. 7). — P. 2850—2855. — doi:10.1073/pnas.93.7.2850. — PMID 8610130.

[pmid8978690-2] Bentley N.J., Holtzman D.A., Flaggs G., Keegan K.S., DeMaggio A., Ford J.C., Hoekstra M., Carr A.M. The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gene (англ.) // EMBO J. (англ.) (рус. : journal. — 1996. — December (vol. 15, no. 23). — P. 6641—6651. — PMID 8978690.

[pmid15189136-3] Sancar A., Lindsey-Boltz L.A., Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints (англ.) // Annu. Rev. Biochem. (англ.) (рус. : journal. — 2004. — Vol. 73, no. 1. — P. 39—85. — doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723. — PMID 15189136.

[pmid12791985-4] Zou L., Elledge S.J. Sensing DNA damage through ATRIP recognition of RPA-ssDNA complexes (англ.) // Science : journal. — 2003. — June (vol. 300, no. 5625). — P. 1542—1548. — doi:10.1126/science.1083430. — PMID 12791985.

[pmid12629044-5] Brown E.J., Baltimore D. Essential and dispensable roles of ATR in cell cycle arrest and genome maintenance (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2003. — March (vol. 17, no. 5). — P. 615—628. — doi:10.1101/gad.1067403. — PMID 12629044.

[pmid12556884-6] Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation (англ.) // Nature : journal. — 2003. — January (vol. 421, no. 6922). — P. 499—506. — doi:10.1038/nature01368. — PMID 12556884.

[pmid12640452-7] O'Driscoll M., Ruiz-Perez V.L., Woods C.G., Jeggo P.A., Goodship J.A. A splicing mutation affecting expression of ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) results in Seckel syndrome (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2003. — April (vol. 33, no. 4). — P. 497—501. — doi:10.1038/ng1129. — PMID 12640452.

[pmid24810715-8] Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques S.A., Koolmeister T., Helleday T. Chemical strategies for development of ATR inhibitors (англ.) // Expert Rev Mol Med. : journal. — 2014. — May (vol. 16, no. e10). — doi:10.1017/erm.2014.10. — PMID 24810715.

[pmid10608806-9] ¹ ² ³ Kim S.T., Lim D.S., Canman C.E., Kastan M.B. Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — December (vol. 274, no. 53). — P. 37538—37543. — doi:10.1074/jbc.274.53.37538. — PMID 10608806.

[pmid11114888-10] Tibbetts R.S., Cortez D., Brumbaugh K.M., Scully R., Livingston D., Elledge S.J., Abraham R.T. Functional interactions between BRCA1 and the checkpoint kinase ATR during genotoxic stress (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2000. — December (vol. 14, no. 23). — P. 2989—3002. — doi:10.1101/gad.851000. — PMID 11114888.

[pmid11016625-11] Chen J. Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage (англ.) // Cancer Res. (англ.) (рус. : journal. — 2000. — September (vol. 60, no. 18). — P. 5037—5039. — PMID 11016625.

[pmid11278964-12] Gatei M., Zhou B.B., Hobson K., Scott S., Young D., Khanna K.K. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — May (vol. 276, no. 20). — P. 17276—17280. — doi:10.1074/jbc.M011681200. — PMID 11278964.

[pmid10545197-13] ¹ ² Schmidt D.R., Schreiber S.L. Molecular association between ATR and two components of the nucleosome remodeling and deacetylating complex, HDAC2 and CHD4 (англ.) // Biochemistry : journal. — 1999. — November (vol. 38, no. 44). — P. 14711—14717. — doi:10.1021/bi991614n. — PMID 10545197.

[pmid14657349-14] Wang Y., Qin J. MSH2 and ATR form a signaling module and regulate two branches of the damage response to DNA methylation (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2003. — December (vol. 100, no. 26). — P. 15387—15392. — doi:10.1073/pnas.2536810100. — PMID 14657349.

[pmid15159397-15] Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans A.J., Powell S.N., McArthur G.A., Khanna K.K. BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — July (vol. 279, no. 30). — P. 31251—31258. — doi:10.1074/jbc.M405372200. — PMID 15159397.

[pmid11418864-16] Bao S., Tibbetts R.S., Brumbaugh K.M., Fang Y., Richardson D.A., Ali A., Chen S.M., Abraham R.T., Wang X.F. ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses (англ.) // Nature : journal. — 2001. — June (vol. 411, no. 6840). — P. 969—974. — doi:10.1038/35082110. — PMID 11418864.

[pmid15854902-17] Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb binds and regulates the mTOR kinase (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2005. — April (vol. 15, no. 8). — P. 702—713. — doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. — PMID 15854902.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]