5-HT1A-рецептор

5-HT_1A-рецептор — подтип серотониновых рецепторов подсемейства 5-HT₁-рецепторов. Эндогенным лигандом-агонистом для них является моноаминовый нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT). Рецепторы этого подтипа относятся к семейству трансмембранных метаботропных G-белок-связанных рецепторов и связаны с гетеротримерным ингибиторным G-белком, так называемым G_i / G_o. Этот подтип рецепторов опосредует тормозящую нейротрансмиссию. Ген, кодирующий белок этого рецептора у человека, обозначается HTR1A.

HTR1A
Идентификаторы
Символы	HTR1A, 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1A, G protein-coupled, 5-HT-1A, 5-HT1A, 5HT1a, ADRB2RL1, ADRBRL1, G-21, PFMCD, 5-hydroxytryptamine receptor 1A
Внешние IDs	OMIM: 109760 MGI: 96273 HomoloGene: 20148 GeneCards: HTR1A
Расположение гена (человек) Хр. 5-я хромосома человека Бэнд 5q12.3 Начало 63,957,874 bp Конец 63,962,507 bp
Расположение гена (мышь) Хр. Chromosome 13 (mouse) Бэнд 13 D1|13 56.92 cM Начало 105,580,147 bp Конец 105,584,630 bp
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Top expressed in middle temporal gyrus Brodmann area 46 superior vestibular nucleus hippocampus proper Цитоархитектоническое поле Бродмана 23 Top expressed in ventral nuclear group ventral posterolateral nucleus ventral posteromedial nucleus thalamic reticular nucleus Region I of hippocampus proper hippocampus proper More reference expression data BioGPS More reference expression data
Генная онтология Функции G protein-coupled receptor activity signal transducer activity G protein-coupled serotonin receptor activity связывание с белками плазмы serotonin binding neurotransmitter receptor activity receptor-receptor interaction Компонент клетки часть мембраны мембрана клеточная мембрана часть клеточной мембраны дендрит Биологический процесс G protein-coupled receptor signaling pathway regulation of behavior вазоконстрикция adenylate cyclase-inhibiting serotonin receptor signaling pathway serotonin metabolic process behavioral fear response regulation of dopamine metabolic process regulation of serotonin secretion exploration behavior serotonin receptor signaling pathway позитивная регуляция пролиферации клеток regulation of hormone secretion пролиферация передача сигнала поведение животных G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger chemical synaptic transmission Sources:Amigo / QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 3350 15550 Ensembl ENSG00000178394 ENSMUSG00000021721 UniProt P08908 Q64264 RefSeq (мРНК) NM_000524 NM_008308 RefSeq (белок) NP_000515 NP_032334 Локус (UCSC) Chr 5: 63.96 – 63.96 Mb Chr 13: 105.58 – 105.58 Mb Поиск PubMed
Викиданные
Править (человек) Править (мышь)

Структура 5-HT_1A-рецептораПравить

Основная статья: Структура 5-HT1A-рецептора

Серотониновый рецептор подтипа 5-HT_1A является белком (вернее гликопротеином), состоящим у человека из 422 аминокислот (молекулярная масса 46107 дальтон). Подобно другим G-белок-связанным рецепторам, он имеет семь трансмембранных доменов и семь α-спиральных доменов, среди которых находится и активный сайт рецептора — место связывания с лигандами, такими, как серотонин. Обращённая к синапсу сторона имеет небольшой отрицательный электростатический заряд (что способствует электростатическому притяжению положительно заряженных лигандов), а обращённая внутрь клетки сторона имеет небольшой положительный электростатический заряд, способствующий связыванию с отрицательно заряженным сайтом G_i.

Гликозилируется по аспарагину в позициях 10, 11, 24 (Asn10, Asn11, Asn24). Связывается с убиквитином в позиции лизина 334 (Lys334).

Первичная, вторичная и третичная структуры белка 5-HT_1A-рецептора проявляют высокую степень аминокислотно-последовательностной и структурной гомологичности с первичной, вторичной и третичной структурами других G-белок-связанных рецепторных белков, в частности родопсина и особенно β₂-адренорецептора. Именно на базе аминокислотной и структурной гомологичности с родопсином были построены первые пространственные модели 5-HT_1A-рецептора. Позднее эти пространственные модели были усовершенствованы с использованием в качестве гомологичной модели β₂-адренорецептора, проявляющего более высокую степень аминокислотно-последовательностной, структурной и функциональной гомологичности с 5-HT_1A-рецептором.

Белок 5-HT_1A-рецептора взаимодействует с липидами мембраны клетки, в частности холестерином и сфинголипидами, приобретая при взаимодействии с холестерином более плотную пространственную конфигурацию и большее сродство к агонистам.

Белок рецептора 5-HT_1A подвергается и другим посттрансляционным модификациям, а именно — пальмитированию (ковалентному соединению тиоэфирной связью с остатками пальмитиновой кислоты) в специфических, эволюционно высоко консервативных участках аминокислотной последовательности (что подтверждает важность этого пальмитирования для функционирования 5-HT_1A-рецептора) — в области остатков цистеина в позициях 417 и 420, находящихся в проксимальном С-терминальном домене рецептора. Показано, что отсутствие пальмитирования в любом из двух участков — 417 или 420 — значительно понижает функциональную активность 5-HT_1A-рецептора, а именно его способность связываться с гетеротримерным G-белком G_i и угнетать активность аденилатциклазы. При отсутствии пальмитирования одновременно в обоих цистеинах — 417 и 420 — способность 5-HT_1A-рецептора связываться с α-субъединицей G_i —белком G_iα полностью утрачивается. При отсутствии пальмитирования одновременно в обоих цистеинах 417 и 420 также полностью утрачивается и функциональная активность 5-HT_1A-рецептора, в частности его способность угнетать стимулированное форсколином повышение аденилатциклазной активности и накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке. Это даёт основания полагать, что пальмитирование цистеиновых остатков в позициях 417 и 420 критически необходимо для обеспечения функциональной активности 5-HT_1A-рецептора и его способности связываться с G_i и оказывать влияние на активность аденилатциклазного нисходящего эффекторного пути. Кроме того, зависящая от активации 5-HT_1A-рецептора активация ERK-сигнального пути также оказалась нарушенной у мутантного белка, лишённого способности к пальмитированию в цистеиновых остатках 417 и 420. Это заставляет предполагать, что пальмитирование белка 5-HT_1A-рецептора в цистеиновых остатках 417 и 420 важно также для обеспечения его способности к передаче сигнала через βγ-субъединицы G-белка (димер G_iβγ) и ERK-сигнальный путь, в дополнение к важности этого пальмитирования для обеспечения способности к передаче сигнала через G_iα и аденилатциклазный путь.

Также было показано, что пальмитирование белка 5-HT_1A-рецептора в области цистеиновых остатков 417 и 420 необходимо для его правильного позиционирования в специфических местах клеточной мембраны, обогащённых холестерином и сфинголипидами — так называемых липидных рафтах. Показано также, что правильное позиционирование 5-HT_1A-рецептора именно в этих специфических местах клеточной мембраны, а не в произвольных её местах (и, соответственно, необходимое для этого пальмитирование цистеиновых остатков 417 и 420) важно для правильного функционирования 5-HT_1A-рецептора и эффективной передачи им сигнала внутрь клетки.

Два идущих подряд остатка лейцина в позициях 414 и 415 C-терминального конца 5-HT_1A-рецептора критически важны для правильного трёхмерного пространственного фолдинга этого гликопротеина, для распознавания им агонистов и для правильного размещения 5-HT_1A-рецептора на поверхности тела нейрона и на его дендритах (в то время как 5-HT_1B-рецепторы преимущественно находятся на аксонах). Двухточечная мутация с заменой 414 и 415 лейцинов на соответствующие остатки аланина приводит к образованию нефункционального белка, который секвестрируется в эндоплазматическом ретикулуме клетки (то есть не транспортируется к клеточной мембране и не встраивается в неё), не способен распознавать агонисты и имеет резко пониженную степень гликозилирования. В то же время замена пальмитированных цистеинов 417 и 420 на серины приводит к меньшим нарушениям функциональности 5-HT_1A-рецептора.

Белок 5-HT_1A-рецептора в культуре клеток по-разному гликозилируется в разных типах клеток, что влияет на возможность распознавания его теми или иными антителами при иммуногистохимическом исследовании тканей.

Эволюционно высоко консервативный остаток треонина в 149-й позиции C-терминального конца (внутриклеточная петля i2), являющийся также известным местом фосфорилирования 5-HT_1A-рецептора протеинкиназой C играет роль в правильной передаче опосредованного G-белком G_i сигнала. В частности, мутантный белок 5-HT_1A-рецептора с заменой треонина в 149-й позиции на аланин (T149A) проявляет резко пониженную способность регулировать уровень внутриклеточного кальция — эффект, опосредуемый βγ-субъединицами G-белка, а также несколько пониженную способность угнетать активность аденилатциклазы и снижать внутриклеточное накопление цАМФ — эффект, опосредуемый α-субъединицей G-белка. Это позволяет предположить, что именно этот участок рецептора ответствен за специфическое взаимодействие с G-белком.

Специфические аминокислотные остатки в трансмембранных доменах 4 и 5 (TM4/TM5) — остаток триптофана в 175-й позиции (Trp175 (4.64)), остаток тирозина в 198-й позиции (Tyr198 (5.41)), идущие подряд два остатка аргинина в 151-й и 152-й позиции (Arg151 (4.40) и Arg152 (4.41)) являются специфическим интерфейсом для димеризации 5-HT_1A-рецептора.

Гетеродимеризация 5-HT_1A-рецептораПравить

Рецепторы подтипа 5-HT_1A формируют G-белок-связанные гетеродимеры со следующими рецепторами: 5-HT₇-рецептор, 5-HT_1B, 5-HT_1D, ГАМК_B2, GPCR26, LPA₁, LPA₃, S1P₁, S1P₃.

Распределение в организмеПравить

Рецептор подтипа 5-HT₁_A является наиболее распространённым в человеческом организме подтипом серотониновых рецепторов. В центральной нервной системе рецепторы подтипа 5-HT₁_A в большом количестве обнаруживаются в коре больших полушарий головного мозга, в гиппокампе, септуме, миндалевидном теле (амигдале) и других структурах лимбической системы, в ядрах шва. Меньшие количества 5-HT₁_A-рецепторов обнаруживаются также в базальных ганглиях и в таламусе. Рецепторы подтипа 5-HT₁_A в ядрах шва представлены в основном соматодендритными ауторецепторами, в то время как в других областях мозга, таких, как гиппокамп, они в основном представлены постсинаптическими рецепторами.

Пути передачи внутриклеточного сигналаПравить

Основная статья: Сигнальные пути 5-HT1A-рецептора

Канонические путиПравить

Аденилатциклазный путьПравить

 

Схематическое изображение серотонинового рецептора подтипа 5-HT₁_A, связанного с G_i, и процесса взаимодействия с аденилатциклазой и протеинкиназой А

Уже в ранних исследованиях было показано, что 5-HT₁_A-рецептор связан с одним из семейства ингибиторных G-белков — G_i / G_o. Связывание агониста с рецептором вызывает замену гуанозиндифосфата (ГДФ) на гуанозинтрифосфат (ГТФ) в α-субъединице белка G_i / G_o. Это вызывает, соответственно, активацию этой α-субъединицы (её переход в активную форму). А одна из основных функций активной формы G_iα / G_oα (хотя и не единственная) — это угнетение активности внутриклеточной аденилатциклазы. Угнетение активности аденилатциклазы вызывает снижение образования в клетке циклического АМФ из АТФ. А это вызывает угнетение активности цАМФ-зависимой протеинкиназы — так называемой протеинкиназы A. Эксперименты с мембранами гиппокампальных нейронов млекопитающих показали, что серотонин, а также такие агонисты 5-HT₁_A-рецепторов, как 8-OH-DPAT, 5-карбоксамидотриптамин (5-CT), урапидил, буспирон, ипсапирон, способны ингибировать вызванное форсколином увеличение активности аденилатциклазы и соответственно предотвращать накопление циклического АМФ именно благодаря воздействию на 5-HT₁_A-рецепторы. Позже этот эффект был также воспроизведён в культурах гиппокампальных и корковых нейронов, а также в других клетках, экспрессирующих 5-HT₁_A-рецептор.

В мозгу, однако, лишь активация 5-HT₁_A-гетерорецепторов, расположенных на не-серотониновых нейронах, приводит с G_iα-связанному ингибированию активности аденилатциклазы и к угнетению образования цАМФ и активности протеинкиназы А. Показано, что 5-HT₁_A-ауторецепторы, расположенные на серотониновых нейронах в ядрах шва, не ингибируют аденилатциклазную активность и не связываются с аденилатциклазой. В разных областях мозга 5-HT₁_A-рецепторы связаны с разными ингибиторными белками семейства G_i / G_o. Например, в дорсальной части ядер шва 5-HT₁_A-ауторецепторы на серотониновых нейронах чаще всего связаны с G_i3α, а 5-HT₁_A-гетерорецепторы в гиппокампе — с G_oα. Кроме того, показано, что способность 5-HT₁_A-ауторецепторов ядер шва к десенситизации значительно выше, чем способность 5-HT₁_A-гетерорецепторов в лимбической системе к аналогичной десенситизации. Это может отражать различия в их связывании с различными сигнальными G-белками, а также и само по себе может оказывать влияние на различия в их способе передачи внутриклеточного сигнала и на эффективность этой передачи.

Агонисты 5-HT₁_A-рецепторов, такие, как 8-OH-DPAT, вызывая понижение активности протеинкиназы А в гиппокампе, вызывают вследствие этого повышение активности протеин фосфатазы 1 (одной из мишеней протеинкиназы А) и снижение активности фосфорилирования кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) — а эта активность повышается при процессах обучения. Показано, что именно этот сигнальный каскад ответствен за наблюдаемые при воздействии 8-OH-DPAT нарушения памяти и обучаемости вследствие активации 5-HT_1A-рецепторов. Таким образом, ингибирование аденилатциклазы и активности протеинкиназы А и опосредованное через него ингибирование активности протеин-фосфатазы-1 и кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) может опосредовать поведенческие эффекты активации 5-HT_1A-рецепторов.

Модуляция активности калиевых каналов и электрической активности клетокПравить

Активация 5-HT₁_A-рецепторов также активирует G-белок-связанные калиевые ионные каналы внутреннего выпрямления — так называемые GIRK — причём и в гиппокампе, и в дорсальной части ядер шва. То есть этот эффект активации G-белок-связанных калиевых каналов внутреннего выпрямления (GIRK) — одинаков у 5-HT₁_A-ауторецепторов и у 5-HT₁_A-гетерорецепторов. Учитывая тот факт, что активация 5-HT₁_A-ауторецепторов в ядрах шва не вызывает ингибирования аденилатциклазы, маловероятно, что выраженная активация входящего тока ионов калия в дорсальной части ядер шва, наблюдаемая при воздействии 5-HT₁_A-агонистов, является цАМФ-зависимым эффектом. Активация GIRK и соответственно активация входящего тока ионов калия осуществляется другим механизмом — а именно, диссоциировавшими под воздействием активации рецептора из связи с α-субъединицей β- и γ-субъединицами G_i / G_o — то есть димером G_iβγ / G_0βγ. Способность активированных 5-HT₁_A-рецепторов вызывать GIRK-индуцированный гиперполяризующий входящий ток ионов калия позволяет 5-HT₁_A-рецепторам оказывать сильнейшее тормозящее влияние на электрическую возбудимость нейронов, на их способность к генерации электрических импульсов. Этот физиологический процесс также может иметь прямое отношение к поведенческим эффектам, наблюдаемым при активации 5-HT₁_A-рецепторов, в частности к их анксиолитическому, анальгетическому, антидепрессивному эффектам.

Фосфолипазный путьПравить

Активация 5-HT₁_A-рецепторов также может вызывать активацию фосфолипазы C, которая катализирует образование из фосфатидилинозитол дифосфата (PIP₂) двух вторичных мессенджеров — диацилглицерина (DAG) и инозитолтрифосфата (IP₃). Далее происходит активация протеинкиназы C. А протеинкиназа C, в свою очередь, фосфорилирует многие белки нисходящего эффекторного каскада.

Помимо этого, в этом каскаде инозитолтрифосфат (IP₃) связывается со специфическими IP₃-рецепторами, многие из которых являются кальциевыми каналами (например, кальмодулин), что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция и активации ряда кальций-зависимых внутриклеточных процессов.

Взаимодействие с системой синтазы оксида азотаПравить

Активация 5-HT₁_A-рецепторов оказывает стимулирующее влияние на активность эндогенной системы оксида азота (II) (моноксида азота, NO) и синтазы оксида азота (белка NOS). Так, например, в культуре клеток вентральной части простаты крысы, так же как и в живом организме крысы, активация 5-HT₁_A-рецепторов приводит не только к ожидаемому (и типичному для разных клеточных систем) угнетению активности аденилатциклазы, но и к повышению активности синтазы оксида азота.

Некоторые СИОЗС угнетают активность синтазы оксида азота, в том числе через вызываемую ими десенситизацию 5-HT₁_A-рецепторов (понижение их чувствительности к стимуляции). Это может быть одной из причин наблюдаемых при воздействии СИОЗС нарушений сексуальной функции, поскольку активность эндотелиальной формы синтазы оксида азота и вызываемое ею выделение оксида азота (II) критически важны для вазодилатации кровеносных сосудов полового члена, и, соответственно, для акта эрекции.

Вызываемая некоторыми β-адреноблокаторами, такими, как небиволол, вазодилатация также во многом опосредуется через их парциальный агонизм к 5-HT₁_A-рецепторам, и соответственно вызываемую ими стимуляцию 5-HT₁_A-рецепторов и индукцию синтазы оксида азота, приводящую к повышению биосинтеза оксида азота (II). Этот эффект предотвращается антагонистами 5-HT₁_A-рецепторов, такими, как метерголин или NAN-190, или блокаторами синтазы оксида азота, такими, как метиловый эфир N-ω-нитро-L-аргинина (L-NAME), а также теми β-адреноблокаторами, которые обладают, напротив, антагонистической активностью в отношении 5-HT₁_A-рецепторов, как, например, пропранолол.

Регуляция циркадного ритма у млекопитающих происходит путём передачи информации об освещённости от специализированных клеток сетчатки в супрахиазматические ядра гипоталамуса (так называемые SCN) по ретиногипоталамическому (оптикохиазмальному) пути с участием глутаматергических нейронов, причём в процессе передачи сигнала важно участие как NMDA-рецепторов, так и не-NMDA глутаматных рецепторов и активация синтазы оксида азота, приводящая к выделению оксида азота (II). А этот процесс, включающий выделение оксида азота (II), как показано, модулируется активностью постсинаптических 5-HT₁_A и 5-HT₇-рецепторов и пресинаптических 5-HT₁_B-гетерорецепторов. Таким образом, вызываемая активацией 5-HT₁_A-рецепторов индукция синтазы оксида азота и повышение биосинтеза оксида азота (II) может принимать непосредственное участие в реализации их поведенческих эффектов и, например, частично объяснять наблюдаемую при воздействии антидепрессантов нормализацию нарушенного при депрессиях циркадного ритма.

Система синтазы оксида азота может также принимать участие в опосредованной 5-HT₁_A-рецепторами регуляции аппетита и пищевого поведения. В частности, у крыс наблюдаемая при воздействии агониста 5-HT₁_A-рецепторов — 8-OH-DPAT стимуляция аппетита и гиперфагия, снимается воздействием блокатора синтазы оксида азота — метилового эфира N-ω-нитро-L-аргинина (L-NAME), однако этот эффект стимуляции аппетита и вызывания гиперфагии при помощи 8-OH-DPAT восстанавливается при введении получившим L-NAME крысам прекурсора оксида азота (II) — L-аргинина.

Однако влияние стимуляции 5-HT₁_A-рецепторов на активность синтазы оксида азота и на выделение оксида азота (II) различно в разных типах нейронов. Так, например, в гиппокампальных нейронах взрослой крысы стимуляция 5-HT₁_A-рецепторов серотонином или селективным парциальным агонистом 5-HT₁_A-рецепторов — буспироном — приводит к угнетению вызванной активацией NMDA-рецепторов активности синтазы оксида азота и к снижению выделения оксида азота (II) и накопления циклического ГМФ, а также к угнетению вызванного активацией NMDA-рецепторов высвобождения арахидоновой кислоты и накопления ионов кальция, причём этот эффект серотонина и буспирона снимается селективным антагонистом 5-HT₁_A-рецепторов — NAN-190, но не снимается антагонистом 5-HT₂-рецепторов — кетансерином. Предполагается, что этот эффект является одним из механизмов, благодаря которому серотонин и антидепрессанты оказывают нейропротективное влияние на нейроны гиппокампа, защищая их от NMDA-, кальций- и NO-опосредованной эксайтотоксичности.

Эксперименты на мышах показывают, что повышение проницаемости кровеносных сосудов, вызываемое серотонином, как эндогенным медиатором воспаления, также частично опосредуется через вызываемую стимуляцией 5-HT₁_A-рецепторов (но в ещё большей мере — стимуляцией 5-HT₂-рецепторов) кровеносных сосудов индукцию синтазы оксида азота и выделение оксида азота (II). Этот эффект серотонина на проницаемость кровеносных сосудов сильно блокируется антагонистом 5-HT₂-рецепторов — кетансерином и неселективным антагонистом 5-HT₁- и 5-HT₂-рецепторов метисергидом, в меньшей степени блокируется селективным антагонистом 5-HT₁_A-рецепторов — NAN-190, но не блокируется селективным антагонистом 5-HT₃-рецепторов — гранисетроном (что означает вовлечение в реализацию эффекта как 5-HT₂, так и 5-HT₁_A-рецепторов, но неучастие 5-HT₃-рецепторов), и предотвращается блокаторами синтазы оксида азота — L-NAME и метиленовым синим.

Способность серотонина и агонистов 5-HT₁_A-рецепторов, таких, как 5-карбоксамидотриптамин (5-CT) или 8-OH-DPAT, расширять кровеносные сосуды почек тоже опосредуется через стимуляцию 5-HT₁_A-рецепторов эндотелия сосудов, индукцию синтазы оксида азота и выделение оксида азота (II). Этот эффект блокируется антагонистами 5-HT₁_A-рецепторов BMY-7378 и метерголином, а также снимается ингибиторами синтазы оксида азота — L-NAME и метиленовым синим.

Способность серотонина и агониста 5-HT₁_A-рецепторов 8-OH-DPAT ингибировать прессорный ответ на симпатическую стимуляцию также опосредуется через индукцию синтазы оксида азота и выделение оксида азота (II) и блокируется ингибитором гуанилатциклазы ODQ и/или ингибитором синтазы оксида азота — L-NAME.

И наоборот, воздействие на систему оксида азота (II) и синтазы оксида азота оказывает влияние на активность 5-HT₁_A-рецепторов.

Сложности изучения сигнальных каскадов 5-HT₁_A-рецептораПравить

Несмотря на то, что связь 5-HT₁_A-рецепторов с опосредованными G_iα / G_oα изменениями активности аденилатциклазы, концентрации внутриклеточного цАМФ и активности протеинкиназы А и с опосредованными G_iβγ / G_oβγ изменениями активности GIRK и тока ионов калия уже хорошо установлена, функция этих двух «канонических» сигнальных механизмов и их роль в опосредованной 5-HT₁_A-рецепторами регуляции активности нейронов всё ещё не изучена достаточно полно. Сложность механизмов внутриклеточной передачи сигнала в нейронах требует комбинированных фармакологических, биохимических и молекулярно-биологических подходов к их изучению для детальной характеристики каждого компонента внутриклеточного сигнального каскада и его роли и места в общей схеме. А это сильно ограничивает возможности изучения этих каскадов in vivo и возможность охарактеризовать их влияние на функции нейронов в их естественной среде, на функцию мозга в целом и на поведение живых организмов как целого. Помимо этого, в работе 5-HT₁_A-рецепторов могут играть роль также дополнительные, «неканонические» сигнальные каскады. Среди них в последнее время наибольшее внимание привлекают сигнальные каскады, работа которых традиционно ассоциировалась с активацией рецепторов для факторов роста, и которые также оказались связаны с работой 5-HT₁_A-рецепторов.

Неканонические путиПравить

Сигнальный путь MAPK/ERKПравить

Роль MAP-киназ в регуляции роста клеток и в поддержании их жизнеспособности, в противодействии апоптозу разных типов клеток хорошо известна. Более того, хорошо известно, что MAP-киназы являются критически важными в регуляции роста, развития и пластичности также и нейронов центральной нервной системы. Семейство MAP-киназ включает в себя активируемые внеклеточными сигналами киназы 1 и 2 (ERK1 и ERK2, известные также как белки MAP-киназ p42 и p44), MAP-киназу p38 (p38-MAPK) и c-Jun N-терминальную киназу (JNK). Из всего семейства MAP-киназ, активация 5-HT₁_A-рецепторов наиболее сильно влияет на активность ERK1 и ERK2. Обычно ERK1/2 активируются тирозинкиназами, связанными с рецепторами факторов роста. Эти рецепторы активируют малую ГТФазу Ras. Белок Ras, в свою очередь, активирует белок Raf1. А уже этот белок фосфорилирует и активирует MAPK/ERK-киназы 1 и 2 (MEK1 и MEK2). А MEK1 и MEK2 — это протеинкиназы, регулирующие активность ERK1 и ERK2. Активация MEK приводит к фосфорилированию ERK. Активация ERK приводит к множественной активации протеинкиназ нисходящего ERK-сигнального пути, таких, как рибосомальная S6 киназа (RSK), и к активации факторов транскрипции белков, таких, как Myc, и белков-активаторов митоза, таких, как потенциальный онкоген en:Elk1. Фосфорилирование белков нисходящего ERK-сигнального пути в нейронах приводит к множественной активации разнообразных рецепторов и ионных каналов, множественной экспрессии различных генов и к проявлениям нейропластичности. Все эти явления могут иметь внешние поведенческие проявления. Одним из интересных примеров является активация фактора транскрипции CREB — одной из мишеней (субстратов) ERK-киназ — серин/треониновой протеинкиназой RSK. Белок фактора транскрипции CREB хорошо изучен. Изучена его роль в регуляции экспрессии генов и роль изменений в его активности и соответствующих изменений в регулируемой им экспрессии генов в развитии таких патологических состояний, как стресс, тревожные состояния, депрессия. Регуляция активности CREB при помощи ERK-сигнального пути заставляет предполагать, что сигнальный путь ERK может играть важную роль в регуляции настроения, уровня тревожности, уровня стресса. Поведенческие эффекты изменений в активности ERK-сигнального пути исследовались в нескольких лабораториях. Было показано, что ингибиторы MEK вызывают множественные изменения в поведении животных, в зависимости от вида животного вызывая гиперактивное состояние, повышение или снижение уровня тревоги и стресса и поведение, напоминающее проявления депрессии. Также было показано, что ингибиторы MEK блокируют поведенческие эффекты антидепрессантов. Столь большое разнообразие поведенческих эффектов ингибиторов МЕК может быть следствием того, что MEK/ERK-сигнальный путь влияет на активность одновременно множества регуляторных белков и факторов транскрипции, являющихся субстратами ERK-киназ. Для того, чтобы точнее определить поведенческие эффекты, связанные с активацией ERK-сигнального каскада, необходимо продолжение исследований и более точное определение роли каждого из этих белков в регуляции как функции отдельной клетки, так и поведения организма в целом.

Способность 5-HT₁_A-рецепторов активировать ERK1/2 при помощи их фосфорилирования была впервые обнаружена в клетках, отличных от нейронов, но также экспрессирующих 5-HT₁_A-рецепторы. Это воздействие 5-HT₁_A-рецепторов на активность ERK1/2 чувствительно к ингибированию G_i-белков коклюшным токсином. Это заставляет предполагать, что в активации ERK-сигнального пути при стимуляции 5-HT₁_A-рецепторов принимает участие G-белок-связанный механизм. Так же, как и при вызванной факторами роста активации ERK, вызванная активацией 5-HT₁_A-рецепторов активация ERK опосредуется активацией малых ГТФ-аз Ras и Raf и активацией через них MEK. Этот сигнальный каскад требует кальмодулин-зависимого эндоцитоза рецепторов как промежуточного этапа. Кроме того, активация ERK1/2 при активации 5-HT₁_A-рецепторов в ненейронных клетках может также опосредоваться фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K) и фосфатидилхолин-специфичной фосфолипазой С (PLC). Этот эффекторный каскад также является G-белок-зависимым. Однако детали процесса передачи сигнала от G-белок-зависимой фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) к ERK в результате активации 5-HT₁_A-рецепторов ещё до конца не понятны.

Несмотря на то, что в ненейронных клеточных системах активация 5-HT₁_A-рецепторов систематически и закономерно приводит к активации сигнального каскада MEK/ERK, эффекты активации 5-HT₁_A-рецепторов на активность MEK/ERK каскада и в частности на активность ERK1/2 в клетках нейронального происхождения вариабельны в зависимости от места происхождения и степени дифференцировки нейронов. Так, в частности, в высокодифференцированных HN2-5 клетках, происходящих из гиппокампа, агонисты 5-HT₁_A-рецепторов вызывают усиление фосфорилирования ERK1/2 и повышение её активности. Показано, что этот эффект зависит от активности малых ГТФ-аз Ras и Raf, активации MEK и мобилизации внутриклеточного кальция. Однако этот эффект активации 5-HT₁_A-рецепторов не обнаруживается в первичной культуре низкодифференцированных гиппокампальных нейронов или в ромбоэнцефалических нейронах эмбриона. Для них активация 5-HT₁_A-рецепторов нейтральна в отношении активности ERK1/2 (не влияет на неё никак). А в высокодифференцированных нейрональных клетках из ядер шва активация 5-HT₁_A-рецепторов приводит к прямо противоположному эффекту — опосредуемому G_βγ-субъединицей ингибированию активности MEK и снижению фосфорилирования и активности ERK. На то, каким образом отреагирует MEK/ERK-сигнальный каскад на активацию 5-HT₁_A-рецепторов, влияют многие факторы. В частности, похоже на то, что для проявления активирующего действия 5-HT₁_A-рецепторов на активность ERK необходима высокая плотность 5-HT_1A-рецепторов на поверхности клеток (что чаще встречается у зрелых, высокодифференцированных клеток). Однако тип 5-HT₁_A-рецепторов (ауторецепторы, как в ядрах шва, или гетерорецепторы, как, например, в гиппокампе), их предпочтительное связывание с тем или иным подтипом G_i / G_o ингибиторных белков, и наличие и доступность этих белков в соответствующих клетках также, по-видимому, оказывают влияние на характер ERK-ответа на активацию 5-HT₁_A-рецепторов. Хотя факторы, детерминирующие тот или иной тип ERK-ответа на активацию 5-HT₁_A-рецепторов ещё до конца не изучены, важным уже достигнутым результатом исследований на сегодняшний день является понимание того, что опосредуемая 5-HT₁_A-рецепторами регуляция активности MEK/ERK-сигнального пути высоко селективна и специфична в зависимости от области происхождения нейронов, их возраста, степени дифференцировки. Это особенно важно в свете того, что в мозгу существует огромное количество разнообразных типов нейронов, экспрессирующих 5-HT₁_A-рецепторы и огромное количество разных областей с существенно разными физиологическими функциями, содержащих такие нейроны.

В нескольких исследованиях было убедительно показано, что активация MEK/ERK-сигнального пути при активации 5-HT₁_A-рецепторов не является универсальной реакцией для любых нейронов мозга. В частности, в ряде исследований было показано, что 5-HT₁_A-агонисты быстро, но кратковременно повышают фосфорилирование ERK в гипоталамусе, и что этот эффект, по всей вероятности, является промежуточным этапом в вызываемой 5-HT₁_A-агонистами индукции биосинтеза и высвобождения окситоцина, АКТГ и пролактина. В контрасте с этим, 5-HT₁_A-агонисты понижают фосфорилирование ERK и активность ERK в гиппокампе. И хотя значение факта этой отрицательной привязки активности ERK к активности 5-HT₁_A-рецепторов в гиппокампе точно не известно, но сама по себе ERK известна как критически важный регулятор процессов мышления и памяти и как важный медиатор синаптической пластичности. Вероятно, ингибирование 5-HT₁_A-рецепторами активности ERK в гиппокампе может играть роль в опосредуемых 5-HT₁_A-рецепторами изменениях синаптической пластичности или в объяснении вызываемых активацией 5-HT₁_A-рецепторов нарушений когнитивных функций. Находки, характеризующие регуляцию 5-HT₁_A-рецепторами фосфорилирования ERK в других областях мозга, таких, как кора больших полушарий, миндалевидное тело, ядра шва, значительно более противоречивы. Так, например, по некоторым данным, во фронтальной коре 5-HT₁_A-агонисты повышают фосфорилирование ERK, а по другим данным, там они не влияют на степень фосфорилирования ERK. В префронтальной коре активация 5-HT₁_A-рецепторов или NMDA-рецепторов по отдельности никак не влияет на активность ERK, однако одновременная активация обоих типов рецепторов приводит к снижению фосфорилирования ERK и к понижению её активности. Это заставляет предполагать, что для регуляции активности ERK в нейронах коры больших полушарий критически важно кросс-общение между различными нейромедиаторами, рецепторами и сигнальными механизмами, совместно координирующее эффект. Для более чёткого понимания взаимосвязи между активностью 5-HT₁_A-рецепторов и активностью сигнального каскада MEK/ERK в коре больших полушарий нужны более детальные исследования этих связей в различных областях коры и различных типах нейронов коры. По контрасту с исследованиями, которые показали, что в изолированных высокодифференцированных нейронах ядер шва активация 5-HT₁_A-рецепторов приводит к снижению активности ERK, показано, что введение 5-HT₁_A-агонистов в живой организм приводит к кратковременному увеличению активности ERK в дорсальной части ядер шва — эффект, полностью противоположный наблюдаемому в культуре тех же самых клеток. Кроме того, селективная активация 5-HT₁_A-ауторецепторов ядер шва (а их там очень много) может также косвенно, опосредованно влиять на активность MEK/ERK-сигнального пути в мозгу через регуляцию высвобождения серотонина в других областях мозга. Таким образом, регуляция 5-HT₁_A-рецепторами активности ERK в мозгу очень сложна и разнообразна и отличается в разных областях мозга и для разных типов нейронов. Для выяснения деталей специфической регуляции 5-HT_1A-рецепторами активности ERK в разных областях мозга необходимы дальнейшие эксперименты с локальной активацией 5-HT₁_A-рецепторов в тех или иных областях мозга и опыты с трансгенными мышами с пространственными и временными модификациями 5-HT₁_A-рецепторов.

Учитывая выраженное влияние 5-HT₁_A-рецепторов на регуляцию настроения, уровня тревожности, память и когнитивные функции, и наличие данных, показывающих выраженное регионарно-специфичное и типоспецифичное для разных типов нейронов влияние 5-HT₁_A-рецепторов на активность ERK, роль ERK в опосредовании поведенческих эффектов 5-HT₁_A-рецепторов и в регуляции активности нейронов заслуживает дальнейшего изучения, так же как и возможный терапевтический потенциал непосредственной фармакологической модуляции активности этого важного регулируемого 5-HT₁_A-рецепторами сигнального каскада на более низких уровнях (на уровне тех или иных внутриклеточных звеньев, а не на уровне 5-HT₁_A-рецептора).

Сигнальный путь PI3K/AktПравить

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT₁_A также способны активировать другой сигнальный путь, обычно активируемый различными факторами роста, так называемый сигнальный путь PI3K / Akt. Когда тирозинкиназные рецепторы активируются факторами роста, они рекрутируют (активируют, фосфорилируя по тирозину) PI3K. Активированная PI3K, в свою очередь, активирует фосфоинозитид-зависимую киназу (PDK). А активированная PDK фосфорилирует и активирует Akt. Белок Akt хорошо известен как регулятор клеточного роста и выживаемости и как фактор, противодействующий апоптозу и способствующий митотической активности. Активация белка Akt ростовыми факторами опосредует вызываемый инсулином рост тканей и повышает устойчивость клеток к про-апоптотическим воздействиям. В центральной нервной системе белок Akt является важнейшим эффекторным белком в сигнальных каскадах, реализующих эффект нейротрофинов и различных нейромедиаторов. Также как и ERK, белок Akt является мультиспецифичной протеинкиназой широкого назначения, которая фосфорилирует множество мишеней-субстратов, в том числе протеинкиназы нисходящего эффекторного сигнального пути PI3K / Akt, различные факторы транскрипции белков и другие регуляторные белки.

Киназа гликоген-синтетазы 3 (GSK3) — это одна из протеинкиназ, которая в основном фосфорилируется и инактивируется белком Akt, но также может фосфорилироваться и инактивироваться несколькими другими протеинкиназами, такими, как протеинкиназа C или протеинкиназа А (цАМФ-зависимая). Киназа гликоген-синтетазы 3 (GSK3) является потенциальной молекулярной мишенью при некоторых психических заболеваниях, прежде всего заболеваниях аффективной сферы. В частности, известно, что нормотимик литий является селективным ингибитором GSK3. Ингибирование GSK3 фармакологическим методом или выведение лишённой GSK3 трансгенной мыши имитирует эффект антидепрессантов и антиманиакальных средств (нормотимиков и антипсихотиков). И наоборот, нарушенная регуляция GSK3 приводит к поведенческим аномалиям у животных, напоминающим состояния мании и депрессии.

Другая интересная группа субстратов фосфорилирования белком Akt — это так называемые транскрипционные факторы Forkhead-box-O (также называемые FoxOs). Активированный в результате действия факторов роста белок Akt фосфорилирует FoxOs и инактивирует их, вызывая их экспорт из ядра клетки в цитоплазму, где они не могут влиять на транскрипцию ДНК. И у беспозвоночных (в частности, насекомых, как фруктовая мушка дрозофила), и у высших животных белки FoxOs также могут подвергаться фосфорилированию и инактивации при воздействии серотонина через 5-HT₁_A-рецептор и нисходящий эффекторный PI3K / Akt-зависимый механизм. В частности, показано, что подтип FoxO3a этого белка, распространённый в мозгу, может инактивироваться при воздействии имипрамина и подвергаться даунрегуляции (понижению активности и степени экспрессии) при воздействии ионов лития. Кроме того, трансгенные мыши с дефицитом FoxO проявляют поведение, характерное для мышей, получающих антидепрессанты и/или анксиолитики.

Таким образом, регуляция активности различных белков при помощи сигнального пути PI3K / Akt играет важную роль не только в росте и развитии нейронов и в их устойчивости к апоптозу, но и в поддержании активности нейронов и в регулировании поведенческих реакций, и этот сигнальный путь, по-видимому, тоже является важным для реализации антидепрессивного и анксиолитического эффектов 5-HT₁_A-рецепторов.

В клетках, отличных от нейронов, активация гетерологичных 5-HT₁_A-рецепторов закономерно повышает фосфорилирование белка Akt и его активность. Подобно регуляции белка ERK, регуляция Akt при помощи 5-HT₁_A-рецепторов опосредуется G_i / G_o и нисходящими эффекторными каскадами PI3K и Ras. Кроме того, активация Akt при активации 5-HT₁_A-рецепторов предотвращается при повышении концентрации циклического АМФ в клетке (например вызванном одновременной активацией каких-то других, стимулирующих, а не ингибирующих аденилатциклазную активность, рецепторов) и соответствующей активации протеинкиназы A. Это влияние накопления цАМФ на активность Akt предотвращается или снимается ингибированием или инактивированием протеинкиназы А. Это заставляет предполагать, что вызываемое активацией 5-HT₁_A-рецепторов ингибирование активности аденилатциклазы с соответствующим снижением содержания цАМФ в клетке и активности протеинкиназы A также является одним из механизмов, при помощи которых активация 5-HT₁_A-рецепторов повышает активность Akt. Это согласуется с другими данными, которые показывают, что накопление цАМФ в клетке может вызывать дефосфорилирование и инактивацию Akt за счёт активации протеинкиназы A (PKA) и PKA-зависимой активации протеин-фосфатаз, в том числе протеин-фосфатазы 1.

Было показано, что агонисты 5-HT₁_A-рецепторов закономерно повышают фосфорилирование и активность Akt в нейронах разного происхождения, включая происходящие из гиппокампа HN2-5 нейрональные клетки разной степени дифференцировки и зрелости, первичные низкодифференцированные гиппокампальные нейроны, первичные ромбоэнцефалические нейроны плода. Так же, как и в клетках не-нейронного происхождения, вызываемая активацией 5-HT₁_A-рецепторов активация белка Akt является G-белок-зависимым процессом, чувствительным к ингибированию G_i и повышению активности аденилатциклазы коклюшным токсином и к концентрации цАМФ и опосредуемой ею активности протеинкиназы A. Этот процесс активации белка Akt под влиянием активации 5-HT₁_A-рецепторов медиируется повышением активности PI3K, а также угнетением активности аденилатциклазы, снижением концентрации циклического АМФ и угнетением активности протеинкиназы А. Таким образом, опосредуемая отчасти PI3K, отчасти «каноническим» аденилатциклазным механизмом регуляция белка Akt и нижележащих звеньев сигнального каскада PI3K / Akt, вероятно, также является одним из важных механизмов, которыми опосредуются поведенческие и физиологические эффекты активации 5-HT₁_A-рецепторов.

Прямые доказательства регуляции белка Akt активностью 5-HT₁_A-рецепторов в мозге млекопитающих в нормальных физиологических условиях пока не получены. Однако существует немало косвенных доказательств участия 5-HT₁_A-рецепторов в регуляции активности белка Akt и в целом сигнального каскада PI3K / Akt. Так, например, введение мыши 5-HT₁_A-агониста 8-OH-DPAT значительно повышало фосфорилирование N-терминальных остатков серина у белка GSK3 — а белок GSK3 является одной из основных мишеней-субстратов белка Akt. Этот эффект наблюдался в том числе и в мозге мыши, в нескольких областях. Более того, было показано, что вызванное серотонином повышение фосфорилирования GSK3 опосредуется именно через 5-HT₁_A-рецепторы (не через другие типы серотониновых рецепторов) и блокируется антагонистами 5-HT₁_A-рецепторов. Кроме того, было показано, что в мозге мыши повышение уровня серотонина (при введении антидепрессантов, лития, L-триптофана) приводит к повышению фосфорилирования и активности белка Akt — эффект, который предотвращался введением в желудочки мозга ингибитора PI3K. Однако ни одно из этих исследований не предоставляет прямых доказательств того, что 5-HT₁_A-рецепторы регулируют активность белка Akt в нормальных физиологических условиях в мозге млекопитающих. Также неизвестно, является ли влияние 5-HT₁_A-рецепторов на активность белка Akt регионарно-специфичным и/или типоспецифичным для типа нейронов, как это имеет место быть с белками ERK. Дополнительные исследования также необходимы и для того, чтобы окончательно определить, какую роль играет регуляция PI3K / Akt сигнального пути 5-HT₁_A-рецепторами в общей картине действия 5-HT₁_A-рецепторов на нейрональную активность и на поведение животных.

Взятые вместе, все эти данные свидетельствуют о том, что 5-HT₁_A-рецепторы сопряжены с активацией не только канонического G_i / G_o-опосредованного сигнального каскада, включающего аденилатциклазу, цАМФ и протеинкиназу A, а также G-белок-зависимые каналы ионов калия (GIRK), но и с активацией добавочных сигнальных каскадов, обычно ассоциируемых с факторами роста клеток и с модуляцией нейрональной пластичности, роста и развития клеток и с их устойчивостью к апоптозу — в частности, с активацией ERK-сигнального пути и сигнального пути PI3K / Akt. Для детального изучения того, каким образом работа этих сигнальных каскадов зависит от типа клеток и от регионарной специфичности в разных областях мозга, и каким образом они медиируют разнообразные физиологические и поведенческие аспекты действия 5-HT₁_A-рецепторов, требуются дополнительные исследования. Лучшее понимание механизмов передачи сигнала от 5-HT₁_A-рецептора внутрь клетки может способствовать обнаружению новых мишеней для лекарств, и в конечном итоге — разработке новых лекарств (в частности, анксиолитиков и антидепрессантов) для лечения патологических состояний, ассоциирующихся с аномальным функционированием 5-HT₁_A-рецепторов или их внутриклеточных каскадов (а это такие состояния, как тревожность, депрессия).

Физиологическая рольПравить

Основная статья: Физиологическая роль 5-HT1A-рецептора

Эффекты 5-HT1A-рецептора в центральной нервной системеПравить

Основная статья: Эффекты 5-HT1A-рецептора в центральной нервной системе

Рецепторы подтипа 5-HT₁_A вовлечены в нейромодуляцию (модуляцию активности центральной нервной системы). В частности, активация этих рецепторов агонистами приводит к снижению артериального давления и урежению частоты сердечных сокращений благодаря центральным механизмам действия, а также благодаря индуцированию периферической вазодилатации и за счёт стимуляции активности блуждающего нерва. Эти эффекты являются результатом активации 5-HT₁_A-рецепторов, находящихся в сосудодвигательном (прессорном) центре продолговатого мозга, в его рострально-вентролатеральной части. Симпатолитическое гипотензивное лекарство урапидил является не только антагонистом α₁-адренорецепторов и агонистом α₂-адренорецепторов, но и агонистом 5-HT₁_A-рецепторов. И было показано, что его свойства как агониста 5-HT₁_A-рецепторов привносят свой вклад в его гипотензивный эффект. Вазодилатация поверхностных сосудов кожи через активацию центральных 5-HT₁_A-рецепторов увеличивает теплоотдачу (отдачу тепла) с поверхности тела и тем самым способствует снижению температуры тела.

Активация центральных 5-HT₁_A-рецепторов вызывает либо усиление, либо ослабление выделения норадреналина в голубоватом пятне, в зависимости от вида животного — у человека и других приматов ослабление, у крыс и других грызунов — усиление. А нисходящие норадренергические влияния из голубоватого пятна модулируют активность постсинаптических α₂-адренергических рецепторов в глазодвигательных ядрах Эдингера-Вестфаля, а те, в свою очередь, через симпатические волокна глазодвигательных нервов передают команды цилиарным мышцам глаз. Таким образом, стимуляция центральных 5-HT₁_A-рецепторов у человека и других приматов приводит к ослаблению норадренергической нейротрансмиссии в глазодвигательных ядрах Эдингера-Вестфаля и к сужению зрачка (миозу), а у крыс и других грызунов — к усилению норадренергической нейротрансмиссии в ядрах Эдингера-Вестфаля и к расширению зрачков (мидриазу).

Агонисты 5-HT₁_A-рецепторов, такие, как буспирон и флезиноксан проявляют эффективность в уменьшении симптомов тревоги и депрессии. Буспирон и тандоспирон разрешены к применению для этих целей в разных странах мира. Другие агонисты 5-HT₁_A-рецепторов, такие, как гепирон, флезиноксан, флибансерин, или налузотан находятся на различных стадиях разработки и исследования (либо разрабатывались и исследовались в прошлом, но разработка была по тем или иным причинам прекращена), однако на данный момент ни один из них ещё не закончил полный цикл разработки и исследований и не получил разрешения на клиническое применение у человека. Некоторые из атипичных антипсихотиков, такие, как арипипразол также являются парциальными агонистами 5-HT₁_A-рецепторов и иногда используются в малых дозах в качестве средств для аугментации (усиления действия, потенцирования) стандартных антидепрессантов, в частности СИОЗС, ТЦА.

Десенситизация 5-HT₁_A- пресинаптических ауторецепторов и усиление активности постсинаптических 5-HT₁_A-рецепторов в результате вызванного теми или иными механизмами повышения общего содержания серотонина в синапсах мозга (будь то повышение биосинтеза серотонина под влиянием препаратов лития или под влиянием усиленного поступления в организм прекурсоров серотонина — триптофана или 5-гидрокситриптофана, или блокада обратного захвата серотонина при применении СИОЗС, ТЦА, или блокада разрушения серотонина ферментом моноаминоксидазой при применении ИМАО, или блокада пресинаптических «тормозных» α₂-гетероадренорецепторов на серотониновых нейронах при применении миртазапина и др.) — считается одним из важных механизмов реализации антидепрессивного действия всех вышеперечисленных соединений, как лекарств, так и пищевых добавок. В дополнение к этому, некоторые антидепрессанты, такие, как тразодон, нефазодон, вилазодон, вортиоксетин — обладают прямым и непосредственным 5-HT₁_A-агонистическим действием, что, вероятно, также вносит свой вклад в их антидепрессивную активность, наряду с блокадой обратного захвата моноаминов и другими эффектами.

Также считается, что активация 5-HT₁_A-рецепторов и сопряжённое с ней усиление секреции окситоцина, по всей вероятности, играет важную роль в реализации «просоциального» (социализирующего), быстрого антидепрессивного, анксиолитического и эйфоризирующего эффекта агентов, вызывающих выброс серотонина, таких, как МДМА.

Рецепторы подтипа 5-HT₁_A в дорсальной части ядер шва ко-локализованы (находятся рядом на одних и тех же клетках) с NK₁-рецепторами (рецепторами к нейрокинину-1, также называемому субстанцией P). Было показано, что 5-HT₁_A-рецепторы способны угнетать выделение NK₁ из пептидергических нейронов, а также понижать чувствительность NK₁-рецепторов к их эндогенному лиганду. А уменьшение опосредованной NK₁ нейротрансмиссии, в свою очередь, вторично уменьшает норадренергическую нейротрансмиссию в соответствующих областях мозга. А опосредованная NK₁ нейротрансмиссия принимает участие в регуляции тошноты и рвоты, болевой чувствительности, а также возбуждения и тревоги. В результате, в дополнение к антидепрессивному и анксиолитическому эффектам, активация 5-HT₁_A-рецепторов при помощи агонистов приводит также к противорвотному эффекту и анальгетическому эффекту,. Все или часть этих эффектов могут полностью или частично зависеть от угнетения активированными 5-HT₁_A-рецепторами опосредованной NK₁ нейропередачи. И наоборот, новейшие NK₁-антагонисты, которые в основном используются в настоящее время как противорвотные средства для лечения тошноты и рвоты при лучевой терапии и химиотерапии злокачественных опухолей, в последнее время исследуются также как потенциальные новые агенты для лечения тревоги и депрессии, а также болевых синдромов.

Показано, что активация 5-HT₁_A-рецепторов способна повышать выделение дофамина в медиальной префронтальной коре, стриатуме и гиппокампе. Эти эффекты могут оказаться полезными для улучшения состояния больных с шизофренией и болезнью Паркинсона. Как уже упоминалось выше, некоторые из атипичных антипсихотиков являются парциальными агонистами 5-HT₁_A-рецепторов. Было показано, что это свойство повышает их клиническую эффективность при шизофрении, особенно в отношении негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики, и повышает их «атипичность» (уменьшает вероятность экстрапирамидных побочных явлений).

Усиление дофаминергической нейротрансмиссии в этих областях мозга может также играть важную роль в реализации антидепрессивного и анксиолитического эффектов, наблюдаемых при активации постсинаптических 5-HT₁_A-рецепторов (напрямую, как при применении агонистов 5-HT₁_A-рецепторов, или косвенно через повышение уровня серотонина, как при применении антидепрессантов, лития, прекурсоров серотонина).

Вместе с тем сверхстимуляция 5-HT₁_A-рецепторов, возникающая при приёме серотонинергических препаратов, ответственна за возникновение редкого, но опасного побочного эффекта — серотонинового синдрома (в частности, таких его проявлений, как гиперактивность, гиперрефлексия и беспокойство).

Было показано, что активация 5-HT₁_A-рецепторов может нарушать некоторые функции памяти (это касается как декларативной, так и не-декларативной памяти) и способность к обучению (вследствие нарушения работы механизмов кодирования и хранения новой информации в памяти), за счёт ингибирования высвобождения глутамата и ацетилхолина в различных областях мозга. Возможно, что этот эффект лежит в основе иногда наблюдаемого неблагоприятного влияния антидепрессантов на память. В то же время известно, что активация 5-HT₁_A-рецепторов способна улучшать когнитивные функции, ассоциирующиеся с префронтальной корой (и нарушенные при шизофрении и при депрессиях), вероятно, вследствие повышения содержания в префронтальной коре дофамина и ацетилхолина. И напротив, было показано, что антагонисты 5-HT₁_A-рецепторов, такие, как лекозотан, способны улучшать определённые аспекты обучаемости и памяти, по крайней мере в опытах на крысах, и, как следствие, в настоящее время изучаются в качестве потенциальных кандидатов на лекарства для лечения болезни Альцгеймера.

Другие наблюдавшиеся в научных исследованиях результаты активации 5-HT₁_A-рецепторов включают в себя:

• Уменьшение агрессивности
• Повышение социальности и социальной активности
• Уменьшение импульсивности
• Уменьшение влечения к алкоголю и психоактивным веществам
• Повышение либидо и сексуальной возбудимости
• Угнетение эректильной функции
• Снижение аппетита
• Пролонгирование латентной фазы до наступления REM-фазы сна
• Уменьшение вызываемой опиоидами депрессии дыхания.

Эндокринные эффекты 5-HT1A-рецептораПравить

Основная статья: Эндокринные эффекты 5-HT1A-рецептора

Активация 5-HT₁_A-рецепторов вызывает секрецию различных гормонов, включая кортизол, АКТГ, окситоцин, пролактин, соматотропин, β-эндорфин. В отличие от 5-HT₂-рецепторов, активация 5-HT₁_A-рецепторов не оказывает влияния на секрецию вазопрессина или ренина. Предполагается, что секреция окситоцина может привносить свой вклад в просоциальные, антиагрессивные, анксиолитические эффекты, наблюдаемые при активации 5-HT₁_A-рецепторов. Секреция β-эндорфина может привносить свой вклад в антидепрессивный, анксиолитический и анальгетический эффекты.

Ауторецепторы и гетерорецепторыПравить

Рецепторы (в том числе рецепторы подтипа 5-HT₁_A) могут находиться на теле клетки, её дендритах, аксонах, а также могут находиться как на пресинаптической, так и на постсинаптической сторонах нервных окончаний и синапсов. Рецепторы, расположенные на теле, аксонах и дендритах, называются соматодендритными. Те, которые расположены на пресинаптической стороне синаптической щели, называют пресинаптическими, а те, которые расположены на постсинаптической стороне — соответственно, постсинаптическими. Рецепторы на пресинаптической стороне, которые чувствительны к тому же самому нейромедиатору, который высвобождается данным нейроном в данную синаптическую щель, называют [пресинаптическими] [тормозными], ауторегуляторными рецепторами (или просто [пресинаптическими] [тормозными] ауторецепторами). Эти пресинаптические ауторецепторы играют роль ключевого компонента в ультракороткой петле отрицательной обратной связи: выделение нейроном того или иного нейромедиатора стимулирует «тормозные» ауторецепторы на нём самом, вследствие чего ингибируется, предотвращается дальнейшее выделение этого нейромедиатора в синапс и/или активируется его обратный захват. Таким образом, стимуляция 5-HT₁_A пресинаптических ауторецепторов ингибирует высвобождение серотонина в нервных окончаниях и синапсах. Ситуация осложняется ещё и тем, что пресинаптические (регуляторные) ауторецепторы чувствительнее постсинаптических (эффекторных) рецепторов, к тому же их на пресинаптической стороне больше (их плотность выше), поэтому для их активации достаточно меньшей концентрации серотонина (или другого агониста) в синапсе. Это эффективно ограничивает сверху максимально возможный выброс серотонина пресинаптической клеткой и максимально возможную серотонинергическую стимуляцию постсинаптической клетки в каждом конкретном случае. По этой причине агонисты 5-HT₁_A-рецепторов имеют тенденцию к двухфазности кривой «доза-эффект». В малых дозах они преимущественно стимулируют более чувствительные и более обильно представленные пресинаптические 5-HT₁_A-ауторецепторы, тем самым уменьшая высвобождение серотонина в синапс и в конечном итоге уменьшая серотонинергическую стимуляцию постсинаптических клеток и в целом серотонинергическую нейропередачу. А в более высоких дозах они ещё сильнее уменьшают выброс эндогенного серотонина (за счёт ещё более сильной активации пресинаптических ауторецепторов, а также за счёт включения других, менее чувствительных и более «длинных» петель обратной связи), но одновременно с этим усиливают активность постсинаптических 5-HT₁_A-рецепторов, непосредственно стимулируя их в этих (высоких) концентрациях вместо эндогенного агониста — серотонина. Аналогичную двухфазность проявляют и некоторые антагонисты 5-HT₁_A-рецепторов, например пиндолол — в малых дозах они преимущественно блокируют пресинаптические 5-HT₁_A тормозные ауторецепторы, усиливая тем самым выброс серотонина в синапс и увеличивая серотонинергическую нейропередачу, а в больших дозах начинают блокировать также и постсинаптические 5-HT₁_A-рецепторы, препятствуя действию эндогенного нейромедиатора серотонина и снижая серотонинергическую передачу.

Это опосредованное пресинаптическими тормозными ауторецепторами угнетение высвобождения серотонина в синапс постулировано в качестве одной из главных причин наличия характерной 2-3-недельной задержки проявления терапевтического действия серотонинергических антидепрессантов, таких, как СИОЗС, ТЦА, ИМАО. Пресинаптические ауторецепторы должны сначала в достаточной степени десенситизироваться (подвергнуться даунрегуляции), прежде чем концентрация серотонина в синапсах, во внеклеточном пространстве, сможет сколько-нибудь существенно вырасти под влиянием антидепрессантов. И хотя чувствительность пресинаптических ауторецепторов несколько уменьшается при длительном, хроническом лечении антидепрессантами, они всё равно остаются весьма эффективными ограничителями, предотвращающими значительное повышение концентрации серотонина в синапсах. По этой причине современные исследователи изыскивают антидепрессанты, которые бы сочетали свойства ингибиторов обратного захвата серотонина и антагонистов или парциальных агонистов пресинаптических 5-HT₁_A-ауторецепторов (чтобы «выключать» этот мешающий механизм отрицательной обратной связи) и/или агонистов постсинаптических 5-HT₁_A-рецепторов (чтобы эффективно обходить этот механизм, непосредственно стимулируя нужные рецепторы). Предполагается, что препараты, сочетающие такие свойства, могут обладать преимуществом в эффективности действия и/или в скорости наступления эффекта, или в частоте некоторых побочных эффектов (например, сексуальных) по сравнению с уже имеющимися антидепрессантами. Примерами таких препаратов являются вилазодон и вортиоксетин.

В отличие от большинства антидепрессантов, которые повышают уровень серотонина в синапсах только при достаточно длительном применении, а в начале терапии его даже снижают из-за срабатывания ауторегуляторных механизмов, серотонин-высвобождающие агенты (СВА), такие, как МДМА и фенфлюрамин, способны обходить серотониновые ауторегуляторные механизмы, такие, как 5-HT₁_A-ауторецепторы. Они делают это благодаря прямому действию на механизмы высвобождения серотонина в нейронах, и вызывают выброс серотонина вне зависимости от ингибирования ауторецепторами. Вследствие этого, серотонин-высвобождающие агенты вызывают немедленное и значительно большее, чем при применении антидепрессантов, повышение уровня серотонина в синапсах. По контрасту с СВА, антидепрессанты, будь то СИОЗС, ИМАО или ТЦА, на самом деле в начале терапии обычно понижают уровень серотонина в синапсах из-за включения ауторегуляторных механизмов, и требуют нескольких недель терапии для того, чтобы уровень серотонина начал повышаться, и ещё нескольких недель для того, чтобы уровень серотонина достиг максимально возможного при данной дозе антидепрессанта «плато», и клинический эффект в отношении таких состояний, как депрессия или тревога, проявился в полной мере. По этой причине так называемые «селективные серотонин-высвобождающие агенты» (ССВА), такие, как MDAI и MMAI (модифицированные аналоги или производные МДМА) предложены в качестве возможных новых кандидатов в антидепрессивные лекарства с, вероятно, более быстрым наступлением эффекта и большей клинической эффективностью по сравнению с существующими антидепрессантами.

Достаточно высокие дозы агонистов 5-HT_1A-рецепторов также могут эффективно обходить вызываемое пресинаптическими 5-HT₁_A-ауторецепторами ингибирование высвобождения серотонина и увеличивать серотонинергическую нейропередачу, непосредственно стимулируя постсинаптические (эффекторные) 5-HT₁_A-рецепторы, вместо серотонина. Однако, по контрасту с СВА, агонисты 5-HT₁_A-рецепторов не в состоянии обойти ингибирующие эффекты пресинаптических 5-HT₁_A-рецепторов, расположенных в качестве гетерорегуляторных рецепторов (гетерорецепторов) в не-серотонинергических синапсах (например, в норадренергических, дофаминергических или глутаматергических), в которых постсинаптических 5-HT₁_A-рецепторов нет. В этих синапсах в норме серотонин ингибирует через 5-HT₁_A гетерорецепторы высвобождение других медиаторов, таких, как норадреналин, дофамин или глутамат. Агонисты 5-HT₁_A-рецепторов делают то же самое вместо серотонина. Клиническое значение этого гетеро-ингибирования неизвестно, однако предполагается, что оно должно ограничивать клиническую эффективность «чистых» 5-HT₁_A-агонистов и их применимость в реальной практике (а не в экспериментах на животных) в качестве антидепрессантов. Вероятно, для того, чтобы быть эффективным антидепрессантом, препарат должен, помимо 5-HT₁_A-агонистической активности, обладать ещё и другими полезными для антидепрессанта свойствами (например, ингибировать обратный захват моноаминов или быть агонистом либо антагонистом ещё каких-то подтипов серотониновых рецепторов, как вилазодон или вортиоксетин). Вместе с тем, относительно «чистые» 5-HT₁_A-агонисты (такие, как буспирон) или средства, обладающие среди прочих свойств 5-HT₁_A-агонистической активностью (ряд атипичных антипсихотиков, особенно арипипразол, а также йохимбин, лизурид) могут быть эффективны в качестве адъюванта (дополнения) к традиционным антидепрессантам, для усиления (потенцирования) их действия и/или ускорения наступления эффекта, то есть в качестве потенцирующих агентов (аугментаторов).

ГенетикаПравить

Основная статья: Генетика 5-HT1A-рецептора

Белок рецептора подтипа 5-HT₁_A кодируется геном HTR1A. У человека обнаружены несколько вариантов полиморфизма этого гена. Исследование 2007 года перечисляет обнаруженные к тому времени 27 однонуклеотидных полиморфизмов гена HTR1A. Наиболее изученные на сегодня однонуклеотидные полиморфизмы — это C-1019G (rs6295), C-1018G, Ile28Val (rs1799921), Arg219Leu (rs1800044) и Gly22Ser (rs1799920). Некоторые другие изученные однонуклеотидные полиморфизмы — это Pro16Leu, Gly272Asp и синонимичный полиморфизм G294A (rs6294). Эти генетические полиморфизмы подвергались изучению на предмет их возможной связи с психическими заболеваниями, однако чётких и однозначно трактуемых результатов при этом не было получено.

Взаимодействия рецептора с другими белкамиПравить

Рецепторы подтипа 5-HT₁_A взаимодействуют с BDNF (мозговым нейротрофическим фактором), что может играть существенную роль в их способности регулировать настроение, эмоциональное состояние и уровень тревожности, а также память и когнитивные функции.

ЛигандыПравить

Основная статья: Лиганды 5-HT1A-рецепторов

Распределение 5-HT₁_A-рецепторов в мозге человека может быть визуализировано при помощи позитронно-эмиссионной томографии с меченым радиоактивным изотопом углерода — углеродом-11 (¹¹C) радиолигандом WAY-100,635.

В частности, в одном из исследований было обнаружено повышенное связывание меченого ¹¹C радиолиганда при ожирении и сахарном диабете 2-го типа. Учитывая, что такое же повышение количества 5-HT₁_A-рецепторов (их сенситизация или апрегуляция) обнаруживается при депрессиях и тревожных состояниях, эта находка, возможно, может отчасти объяснять повышенную частоту депрессий и тревожных состояний у больных ожирением или сахарным диабетом 2-го типа, а также повышенную предрасположенность депрессивных и тревожных больных к развитию ожирения и СД 2-го типа. Возможно, в этих состояниях играют роль общие клеточные механизмы. В другом ПЭТ-исследовании была обнаружена отрицательная корреляция между количеством 5-HT₁_A-рецепторов в ядрах шва, гиппокампе и коре больших полушарий и сведениями, которые предоставляли добровольцы относительно наличия у них внетелесного или иного «духовного» опыта. Меченый тритием (радиоактивным изотопом водорода — ³H) этот же лиганд WAY-100,635 может также быть использован в ауторадиографическом методе. Показано повышенное количество 5-HT₁_A-рецепторов во фронтальной коре больных шизофренией.

АгонистыПравить

Основная статья: Агонисты 5-HT1A-рецепторов

ПолныеПравить

Основная статья: Полные агонисты 5-HT1A-рецепторов

• 8-OH-DPAT
• Алнеспирон
• Бефирадол.
• Эптапирон
• F-15,599
• Лесопитрон
• LY-293,284
• Осемозотан
• Репинотан
• U-92,016-A

ПарциальныеПравить

Основная статья: Парциальные агонисты 5-HT1A-рецепторов

АнтидепрессантыПравить

• Тразодон
• Нефазодон
• Вилазодон
• Вортиоксетин

Небензодиазепиновые анксиолитикиПравить

• Биноспирон
• Буспирон
• Гепирон
• Залоспирон
• Каннабидиол
• Ипсапирон
• Пероспирон
• Тандоспирон
• Тиоспирон

Атипичные антипсихотикиПравить

• Арипипразол
• Азенапин
• Зипрасидон
• Кветиапин
• Клозапин
• Луразидон
• Оланзапин

Типичные антипсихотикиПравить

• Галоперидол

Гипотензивные препаратыПравить

• Урапидил
• Раувольсцин

Антимигренозные препаратыПравить

• Эрготамин
• Дигидроэрготамин

ГаллюциногеныПравить

• ЛСД
• Псилоцин
• Псилоцибин

ЭмпатогеныПравить

• МДМА

Дофаминергические антипаркинсонические препаратыПравить

• Лизурид

Препараты, улучшающие либидо и сексуальную функциюПравить

• Йохимбин

Разные и исследовательские препаратыПравить

• 5-карбоксамидотриптамин (5-CT)
• 5-метокситриптамин (5-MT)
• 5-MeO-DMT
• Адатансерин
• Флибансерин
• Альфа-этилтриптамин (αET)
• Альфа-метилтриптамин (αMT)
• Bay R 1531
• Бефирадол
• Буфотенин
• Элтопразин
• Этоперидон
• F-11,461
• F-12,826
• F-13,714
• F-14,679
• Флезиноксан
• Гинкго Билоба
• LY-301,317
• Эбалзотан
• Налузотан
• Пиклозотан
• Саризотан
• NBUMP
• RU-24,969
• S-15,535
• SSR-181,507
• Сунепитрон
• Трифторметилфенилпиперазин
• Ксалипроден
• Лимонен

АнтагонистыПравить

Основная статья: Антагонисты 5-HT1A-рецепторов

β-адреноблокаторыПравить

• Алпренолол
• Цианопиндолол
• Йодоцианопиндолол
• Пиндолол
• Пропранолол
• Окспренолол

Антимигренозные препаратыПравить

• Метисергид

Атипичные антипсихотикиПравить

• Рисперидон

Типичные антипсихотикиПравить

• Спиперон (спироперидол)
• Метитепин

Разные и исследовательские препаратыПравить

• BMY-7,378
• Дотаризин
• Флопропион
• Исамолтан
• Лекозотан
• MPPF
• NAN-190
• Пиндобинд
• Робалзотан
• SB-649,915
• Спирамид
• Спироксатрин
• UH-301
• WAY-100,135
• WAY-100,635
• Ксиламидин
• Мефвэй

Для дополнительного чтенияПравить

• el Mestikawy S., Fargin A., Raymond J.R., Gozlan H., Hnatowich M. The 5-HT1A receptor: an overview of recent advances (англ.) // Neurochem. Res.  (англ.) (рус. : journal. — 1991. — Vol. 16, no. 1. — P. 1—10. — doi:10.1007/BF00965820. — PMID 2052135.
• Hensler J.G. Regulation of 5-HT1A receptor function in brain following agonist or antidepressant administration (англ.) // Life Sci.  (англ.) (рус. : journal. — 2003. — Vol. 72, no. 15. — P. 1665—1682. — doi:10.1016/S0024-3205(02)02482-7. — PMID 12559389.
• Van Oekelen D., Luyten W.H., Leysen J.E. 5-HT2A and 5-HT2C receptors and their atypical regulation properties (англ.) // Life Sci.  (англ.) (рус. : journal. — 2003. — Vol. 72, no. 22. — P. 2429—2449. — doi:10.1016/S0024-3205(03)00141-3. — PMID 12650852.
• Lesch K.P., Gutknecht L. Focus on The 5-HT1A receptor: emerging role of a gene regulatory variant in psychopathology and pharmacogenetics (англ.) // Int. J. Neuropsychopharmacol.  (англ.) (рус. : journal. — 2004. — Vol. 7, no. 4. — P. 381—385. — doi:10.1017/S1461145704004845. — PMID 15683551.
• Kalipatnapu S., Chattopadhyay A. Membrane protein solubilization: recent advances and challenges in solubilization of serotonin1A receptors (англ.) // IUBMB Life : journal. — 2005. — Vol. 57, no. 7. — P. 505—512. — doi:10.1080/15216540500167237. — PMID 16081372.
• Varrault A., Bockaert J., Waeber C. Activation of 5-HT1A receptors expressed in NIH-3T3 cells induces focus formation and potentiates EGF effect on DNA synthesis (англ.) // Molecular Biology of the Cell : journal. — 1992. — Vol. 3, no. 9. — P. 961—969. — doi:10.1091/mbc.3.9.961. — PMID 1330092.
• Levy F.O., Gudermann T., Perez-Reyes E., Birnbaumer M., Kaumann A.J., Birnbaumer L. Molecular cloning of a human serotonin receptor (S12) with a pharmacological profile resembling that of the 5-HT1D subtype (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1992. — Vol. 267, no. 11. — P. 7553—7562. — PMID 1559993.
• Melmer G., Sherrington R., Mankoo B., Kalsi G., Curtis D., Gurling H.M. A cosmid clone for the 5HT1A receptor (HTR1A) reveals a TaqI RFLP that shows tight linkage to dna loci D5S6, D5S39, and D5S76 (англ.) // Genomics : journal. — Academic Press, 1991. — Vol. 11, no. 3. — P. 767—769. — doi:10.1016/0888-7543(91)90088-V. — PMID 1685484.
• Parks C.L., Chang L.S., Shenk T. A polymerase chain reaction mediated by a single primer: cloning of genomic sequences adjacent to a serotonin receptor protein coding region (англ.) // Nucleic Acids Res.  (англ.) (рус. : journal. — 1991. — Vol. 19, no. 25. — P. 7155—7160. — doi:10.1093/nar/19.25.7155. — PMID 1766875.
• Gilliam T.C., Freimer N.B., Kaufmann C.A., Powchik P.P., Bassett A.S., Bengtsson U., Wasmuth J.J. Deletion mapping of DNA markers to a region of chromosome 5 that cosegregates with schizophrenia (англ.) // Genomics : journal. — Academic Press, 1989. — Vol. 5, no. 4. — P. 940—944. — doi:10.1016/0888-7543(89)90138-9. — PMID 2591972.
• Kobilka B.K., Frielle T., Collins S., Yang-Feng T., Kobilka T.S., Francke U., Lefkowitz R.J., Caron M.G. An intronless gene encoding a potential member of the family of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins (англ.) // Nature : journal. — 1987. — Vol. 329, no. 6134. — P. 75—9. — doi:10.1038/329075a0. — PMID 3041227.
• Fargin A., Raymond J.R., Lohse M.J., Kobilka B.K., Caron M.G., Lefkowitz R.J. The genomic clone G-21 which resembles a beta-adrenergic receptor sequence encodes the 5-HT1A receptor (англ.) // Nature : journal. — 1988. — Vol. 335, no. 6188. — P. 358—360. — doi:10.1038/335358a0. — PMID 3138543.
• Nakhai B., Nielsen D.A., Linnoila M., Goldman D. Two naturally occurring amino acid substitutions in the human 5-HT1A receptor: glycine 22 to serine 22 and isoleucine 28 to valine 28 (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun.  (англ.) (рус. : journal. — 1995. — Vol. 210, no. 2. — P. 530—536. — doi:10.1006/bbrc.1995.1692. — PMID 7755630.
• Aune T.M., McGrath K.M., Sarr T., Bombara M.P., Kelley K.A. Expression of 5HT1a receptors on activated human T cells. Regulation of cyclic AMP levels and T cell proliferation by 5-hydroxytryptamine (англ.) // J. Immunol.  (англ.) (рус. : journal. — 1993. — Vol. 151, no. 3. — P. 1175—1183. — PMID 8393041.
• Parks C.L., Shenk T. The serotonin 1a receptor gene contains a TATA-less promoter that responds to MAZ and Sp1 (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1996. — Vol. 271, no. 8. — P. 4417—4430. — doi:10.1074/jbc.271.8.4417. — PMID 8626793.
• Stockmeier C.A., Shapiro L.A., Dilley G.E., Kolli T.N., Friedman L., Rajkowska G. Increase in serotonin-1A autoreceptors in the midbrain of suicide victims with major depression-postmortem evidence for decreased serotonin activity (англ.) // J. Neurosci.  (англ.) (рус. : journal. — 1998. — Vol. 18, no. 18. — P. 7394—7401. — PMID 9736659.
• Kawanishi Y., Harada S., Tachikawa H., Okubo T., Shiraishi H. Novel mutations in the promoter and coding region of the human 5-HT1A receptor gene and association analysis in schizophrenia (англ.) // Am. J. Med. Genet.  (англ.) (рус. : journal. — 1998. — Vol. 81, no. 5. — P. 434—439. — doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19980907)81:5<434::AID-AJMG13>3.0.CO;2-D. — PMID 9754630.
• Salim K., Fenton T., Bacha J., Urien-Rodriguez H., Bonnert T., Skynner H.A., Watts E., Kerby J., Heald A., Beer M., McAllister G., Guest P.C. Oligomerization of G-protein-coupled receptors shown by selective co-immunoprecipitation (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2002. — Vol. 277, no. 18. — P. 15482—15485. — doi:10.1074/jbc.M201539200. — PMID 11854302.
• Panesar, Kiran 5-HT1A Receptors in Psychopharmacology  (неопр.). Web Article. Psychopharmacology Institute. Дата обращения: 11 апреля 2013.

СсылкиПравить

• 5-HT_1A  (неопр.). IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.