Hapmap

Международный проект HapMap (произносится «ХэпМэп»^[1]; англ. HapMap [hæp.mæp], сокращение от англ. Haplotype Map — «карта гаплотипа») является организацией, деятельность которой направлена на разработку карты гаплотипа генома человека, чтобы описать общие закономерности наследственной генетической изменчивости людей. HapMap используется, чтобы найти генетические варианты, влияющие на здоровье, болезнь и реакции на лекарственные препараты и факторы окружающей среды. Информация, получаемая в рамках проекта для проведения исследований находится в свободном доступе.

Международный проект HapMap — сотрудничество между исследователями в академических центрах, в некоммерческих биомедицинских исследовательских группах и частных компаниях в Канаде, Китае, Японии, Нигерии, Великобритании и США. Он был официально запущен при встрече 27 — 29 октября 2002 и, как ожидалось, его реализация должна была занять приблизительно три года. Она включала в себя две фазы; полные данные, полученные в ходе первого этапа были опубликованы 27 октября 2005 года. Анализ набора данных Фазы II был опубликован в октябре 2007. Набор данных Фазы III был выпущен весной 2009.

ИсторияПравить

В отличие от редких менделевских болезней, комбинации различных генов и окружающей среды играют роль в развитии и прогрессировании распространенных заболеваний (таких как диабет, рак, болезнь сердца, инсульт, депрессия и астма), или в индивидуальной реакции на фармакологических агентов. Чтобы найти наследственные факторы, связанные с этими заболеваниями, можно было бы в принципе получить полную генетическую последовательность нескольких человек, некоторых с болезнью и некоторыми без, и затем искать различия между двумя наборами геномов. В то время, этот подход не был выполним из-за стоимости полного упорядочивания генома. Проект HapMap предложил короткий путь.

Хотя двух любых неродственных между собой людей разделяют приблизительно 99.5% от их последовательности ДНК, их геномы отличаются в определенных местоположениях нуклеотидов. Такие участки известны как одиночные нуклеотидные полиморфизмы (ОНП), и каждую из возможных получающихся генных форм называют аллель. Проект HapMap сосредотачивается только на общих полиморфизмах, где каждая аллель встречается по меньшей мере, у 1% населения.

У каждого человека есть две копии всех хромосом, кроме половых хромосом у мужчин. Для каждого ОНП, сочетание аллелей у человека называется генотипом. Генотипирование относится к раскрытию того, что генотип у человека есть на конкретном участке. Проект HapMap выбрал образцы 269 особей и отобрал несколько миллионов четко определенных ОНП, и опубликовал результаты генотипирование индивидов для этих ОНП.

Аллели близлежащих ОНП на одной хромосоме коррелируются. А именно, если аллель одной ОНП для данного индивидуума известна, то аллели соседних ОНП тоже можно спрогнозировать. Это вызвано тем, что каждая ОНП возникла в эволюционной истории как единственная точечная мутация и затем передавалась на хромосоме, окруженной другими, более ранними, точечными мутациями. ОНП, которые разделены большим расстоянием на хромосоме, как правило, не очень хорошо коррелируются, поэтому рекомбинация происходит в каждом поколении и смешивает последовательности аллели этих двух хромосом. Последовательность соседних аллелей на конкретной хромосоме называется гаплотип.

Чтобы найти генетические факторы, связанные с той или иной болезни, можно поступить следующим образом. Сначала идентифицируется определенная область интереса в геноме, по возможности от более ранних исследований наследственности. В этой области каждый определяет местонахождение ряда признака ОНП от данных HapMap; это ОНП, которые очень хорошо коррелированы со всеми другими ОНП в регионе. Таким образом изучая аллели признака ОНП в человеке, с высокой вероятностью можно будет определить гаплотип особи. Далее, едино определяет генотип этих признаков ОНП в группе лиц с этим заболеванием, и в группе здоровых людей. Сравнивая эти две группы, каждый определяет вероятные местоположения и гаплотипы, которые вовлечены в болезнь.

Используемые образцыПравить

Гаплотипы, как правило, распределяются между популяциями, но их частота может сильно отличаться. Для включения в HapMap были выбраны четыре группы населения: 30 взрослых-и-оба-родителя Йоруба из Ибадана, Нигерия (YRI), 30 резидентных троек жителей штата Юты североевропейского и западноевропейского происхождения (CEU), 44 несвязанных между собой японцев из Токио, Япония (JPT) и 45 неродственных между собой китайцев из Пекина, Китай (CHB). Несмотря на то, что гаплотипы, выявленные от этих групп людей, могут быть использованы для изучения множества других групп населения, дополнительные исследования в настоящее время изучают вопрос о целесообразности включения дополнительных групп населения в проект.

Все образцы были собраны рамках процесса вовлечения сообществ с соответствующим информированным согласием. Процесс вовлеченности сообщества был разработан, чтобы определить и попытаться ответить на культурные конкретные проблемы и дать участвующим сообществам внести свой вклад в согласованное информирование и процесс сбора образцов.

В третьей фазе были собраны 11 глобальных родословных групп: ASW (люди африканского происхождения с юго-запада США); CEU (жители Юты с североевропейской и западноевропейской родословной из коллекции CEPH); CHB (ханьцы в Пекине, Китай); CHD (китайцы из Денвера, штат Колорадо); GIH (гуджаратцы в Хьюстоне, Техас); JPT (японцы в Токио, Япония); LWK этническая группа Лухья в Вебуйе, Кения); MEX (мексиканцы в Лос-Анджелесе, Калифорния); MKK (масаи в Кеньява, Кения); TSI (тосканцы в Италии); YRI (йорубе в Ибадане, Нигерия).^[2]

Три объединенных группы были также созданы, для лучшей идентификации ОНП в группах за пределами девяти однородных образцов: CEU+TSI (Объединенная группа жителей Юты с североевропейской и западноевропейской родословной из коллекции CEPH и иосканцев в Италии); JPT+CHB (Объединенная группа японского языка в Токио, Япония и ханьцах в Пекине, Китай) и JPT+CHB+CHD (Объединенная панель японцев в Токио, Япония, ханьцах в Пекине, Китай и китайцев в Денвере, штат Колорадо). CEU+TSI, например, является лучшей моделью британских физических лиц, чем только один CEU.^[2]

Научная стратегияПравить

Для Первой Фазы, один общий ОНП был генотипирован каждые 5000 баз. В целом, было генотипировано более одного миллиона ОНП. Генотипирование проводилось в 10 центрах с использованием пяти различных технологий. Качество генотипирования оценивали при помощи двойных или связанных образцов и при наличии периодических проверок качества, где центры имели доступ к единым наборам генотипа ОНП.

Канадская команда под руководством Томасом Дж. Хадсона в Университете Макгилла в Монреале сосредоточила на хромосомах 2 и 4 пункта. Китайская команда во главе с Хуэнминг Янгом с центрами в Пекине, Шанхае и Гонконге занималась хромосомами 3, 8 и 21 пунктов. Японская команда, возглавляемая Юсуке Накамурой в Токийском университете изучала хромосомы 5, 11, 14, 15, 16, 17 и 19. Британская команда руководимая Дэвидом Р. Бентли в Институте Сенгера и сосредоточилась на хромосомах 1, 6, 10, 13 и 20. Были также четыре центра генотипирования в Соединенных Штатах: команда во главе с Марком Че и Арнольдом Олифэнтом в Illumina Inc. в Сан-Диего (изучала хромосомы 8q, 9, 18q, 22 и X), команда во главе с Давидом Альтшулером в Кэмбриджском Институте, США (хромосомы 4q, 7q, 18 пунктов, Y и митохондрия), команда во главе с Ричардом А. Гиббс в Медицинском колледже Бэйлора в Хьюстоне (хромосома 12), и команда во главе с Пюи-Янь Квоком в Калифорнийском университете, Сан-Франциско (хромосома 7 пункта).

Для того, чтобы получить достаточное количество ОНП для создания Карты, Консорциум должен был финансировать большое повторное секвенирование проекта, чтобы обработать миллионы дополнительных ОНП. Они были представлены общественности базой данных dbSNP. В результате в августе 2006, база данных включала больше чем десять миллионов ОНП, и более чем 40% из них, как было известно, являлись полиморфными. Для сравнения, в начале проекта, было выявлено менее 3 миллионов полиморфизмов и не более 10% из них полиморфными.

Во время второй фазы, больше чем два миллиона дополнительных ОНП были генотипированы компанией Perlegen Sciences и 500,000 компанией Affymetrix

Доступ к даннымПравить

Все данные, сгенерированные в рамках проекта, включая частоты ОНП, генотипы и гаплотипы, были размещены в свободном доступе и доступны для скачивания. Этот веб-сайт также содержит браузер генома, который позволяет найти ОНП в любой интересующей области, их частоты аллели и их связь с близлежащих ОНП. Также предоставляется инструмент, который может определить тег ОНП для данной интересующей области. К этим данным можно также непосредственно получить доступ из широко используемой программы Haploview.

КритикаПравить

Утверждалось^[кем?], что проект HapMap широко представил сам себя в ложном свете как инструмент для выявления возбудителей распространенных заболеваний в попытке сохранить свое финансирование. Увеличивающиеся доказательства свидетельствуют о том, что данные HapMap гораздо более полезны для изучения структуры популяций, чем для его предполагаемой цели - контроля за структурой населения при исследованиях генома.^[3]

ПубликацииПравить

International HapMap Consortium. (2003) The International HapMap Project. Nature 426(6968):789-96.
International HapMap Consortium. (2004) Integrating ethics and science in the International HapMap Project. Nat Rev Genet. 5(6):467-75.
International HapMap Consortium. (2005) A haplotype map of the human genome. Nature 437(7063):1299-320.
International HapMap Consortium. (2007) A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature 449(7164):851-861.
International HapMap Consortium. (2010) Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. Nature 467(7311):52-58.
Deloukas P, Bentley D. (2004) The HapMap project and its application to genetic studies of drug response. Pharmacogenomics J. 4(2):88-90.
Secko, David Phase I of the HapMap Complete The Scientist (October, 2005)
Thorisson GA, Smith AV, Krishnan L, Stein LD. (2005) The International HapMap Project Web site. Genome Res. 15(11):1592-3.
Terwilliger JD and Hiekkalinna T (2006). An utter refutation of the 'Fundamental Theorem of the HapMap' European Journal of Human Genetics 14, 426–437

ПримечанияПравить

↑ «…учреждён проект „ХэпМэп“ для сопоставления генетических последовательностей различных индивидуумов с целью определения отрезков хромосом с общими генетическими вариантами.» — Доклад комиссии ВОЗ «Общественное здравоохранение, инновации и права интеллектуальной собственности. Архивная копия от 29 ноября 2016 на Wayback Machine», стр. 36
↑ ¹ ² International HapMap consortium et al. (2010). Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. Nature, 467, 52-8. doi
↑ Terwilliger JD and Hiekkalinna T (2006). An utter refutation of the 'Fundamental Theorem of the HapMap' Архивировано 20 августа 2011 года. European Journal of Human Genetics 14, 426–437.

Внешние ссылкиПравить

International HapMap Project (HapMap Homepage) Архивная копия от 16 апреля 2014 на Wayback Machine

[1] «…учреждён проект „ХэпМэп“ для сопоставления генетических последовательностей различных индивидуумов с целью определения отрезков хромосом с общими генетическими вариантами.» — Доклад комиссии ВОЗ «Общественное здравоохранение, инновации и права интеллектуальной собственности. Архивная копия от 29 ноября 2016 на Wayback Machine», стр. 36

[HapMap2010-2] ¹ ² International HapMap consortium et al. (2010). Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. Nature, 467, 52-8. doi

[3] Terwilliger JD and Hiekkalinna T (2006). An utter refutation of the 'Fundamental Theorem of the HapMap' Архивировано 20 августа 2011 года. European Journal of Human Genetics 14, 426–437.

[1]

[2]

[3]