Это не официальный сайт wikipedia.org 01.01.2023

Ключевые механизмы старения — Википедия
Википедия

Ключевые механизмы старения

Ключевые механизмы старения — типы биохимических изменений, происходящих во всех организмах по мере их биологического старения, которые ведут к постепенной прогрессирующей потере физиологической целостности, нарушениям функционирования и, в конечном итоге, смерти. Впервые они были определены в 2013 году в научной статье "The Hallmarks of Aging" с целью понимания сути биологического старения и обособления его глубинных механизмов[1]. Перевод статьи на русский под названием "Ключевые признаки старения" был опубликован на сайте научно-исследовательского учреждения МЧС России[2]. В 2022 году список механизмов старения было предложено расширить.[3].

Были предложены три ключевых момента, исходя из которых данные механизмы старения определяются[4]:

  • они проявляются с возрастом;
  • ускорение старения при экспериментальном усилении данных механизмов;
  • возможность замедлять, останавливать и поворачивать вспять процесс старения путём терапевтического воздействия на них.

ОбзорПравить

 
Ключевые механизмы старения

С течением времени почти все живые организмы имеют постепенные и необратимые возрастные изменения и связанную с этим потерю функций систем организма. Возраст является основным риск-фактором для главных болезней человека, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные болезни. Поэтому важно описать и классифицировать типы изменений, происходящих в организме с возрастом.

В январе 2023 года, через десять лет после публикации оригинальной активно цитируемой научной статьи её авторы расширили список предложенных механизмов[5][4]. В статье, закрытой платным доступом, были добавлены ещё три механизма (не включённые в нижеприведённый список): нарушенная макроаутофагия, хроническое воспаление[en] и дисбактериоз. В целом 12 ключевых механизмов[4].

Первичные механизмы (причины повреждений)

Противодействующие механизмы (ответы организма на повреждения)

Восстановительные механизмы

МеханизмыПравить

Каждый механизм был выделен по принципу, чтобы он отвечал следующим критериям[1][2]:

  • проявляется по мере нормального старения;
  • его экспериментальное усиление ускоряет старение;
  • его экспериментальное исправление замедляет старение и увеличивает продолжительность здоровой жизни.

Эти условия применимы в различной степени ко всем нижеприведённым механизмам. Последний критерий в отношении многих механизмов является самым труднопроверяемым, поскольку наука ещё не нашла осуществимые на практике способы таких вмешательств в живые организмы.

Нестабильность геномаПравить

См. также: Нестабильность генома

Исправное функционирование генома является наиболее важной предпосылкой для исправного функционирования клетки и организма в целом. Изменения в генетическом коде давно рассматривались как одна из главных причин старения[6][7]. В многоклеточном организме геномная нестабильной играет центральную роль в онкогенезе[8]. В организме человека это также фактор нейродегенеративных болезней, таких как боковой амиотрофический склероз и нервно-мышечное заболевание миотоническая дистрофия[en].

Мутации накапливаются и в ядерной ДНК, и в митохондриальной, а также появляются дефекты в ядерной ламине. Любопытно, что вопреки поверхностной логике, большинство мутаций в митохондриальной ДНК в зрелых или сенесцентных клетках вызваны не окислительными повреждениями, а ошибками репликации в начале жизни, которые затем множатся и вызывают нарушение дыхательной цепи в разных тканях организма.[1][2]

Аномальные химические структуры в ДНК образуются преимущественно путём окислительного стресса и воздействия факторов окружающей среды[9]. Клетка имеет несколько механизмов ремонта ДНК. Но результат подобного ремонта часто не идеален, и повреждения постепенно накапливаются.[6] В нескольких научных работах было продемонстрировано, что недостаточный уровень ремонта ДНК приводит к большему накоплению повреждений ДНК, что в свою очередь приводит к ускоренному старению. А увеличение ремонта ДНК приводит к большей продолжительности жизни[10].

Укорочение теломерПравить

См. также: Теломеры: Изменение теломеры
 
Хромосомы человека (серые структуры) с теломерами на их концах (белые пятнышки)

Теломеры — это регионы повторяющихся нуклеотидных последовательностей на концах хромосом, которые связываются со специализированными защитными протеинами, называемых шелтеринами или телосомами, с образованием защитной структуры, называемой Т-петлёй. Эта структура защищает хромосомную ДНК от прогрессирующей деградации. Также эта структура на позволяет белкам ремонтирующих систем ошибочно принять концы ДНК за концы разорванной хромосомы и случайно сшить две хромосомы вместе.

Сокращение теломер ассоциировано со старением, смертностью и возрастными болезнями. Влияние сокращения теломер на старение часто изучают на мышах. Эксперименты на генно-модифицированных животных дают основания предположить причинную связь между истиранием теломер и старением[11]. Ещё в 1960-ых годах Леонард Хейфлик продемонстрировал, что популяция соматических клеток плода человека проходит претерпевает 40-60 делений, после чего клетки входят в сенесцентную фазу. Всякий раз, когда клетка проходит через митоз, теломеры на концах хромосом слегка уменьшаются. Клеточное деление прекращается как только теломеры истощаются до критической длины[12]. Такое положение дел полезно чтобы остановить неконтролируемую клеточную пролиферацию (как то зарождающийся рак), но в случае нормально функционирующих клеток это не позволяет им продолжить деление, когда это необходимо.

Существует фермент теломераза, который удлиняет теломеры в гаметах и стволовых клетках[13]. В соматических клетках ген, ответственный за выработку теломеразы, деактивирован как защита от обращения данных клетов в раковые. Низкая активность теломеразы в соотвествующих клетках человека приводит к ряду возрастных заболеваний, связанных с потерей регенеративных способностей тканей[14]. Было экспериментально показано, что ускоренное старение в теломераза-дефицитных мышах возвращается к норме, когда теломераза реактивируется.

Эпигенетические альтерацииПравить

См. также: Эпигенетика: Эпигеном и старение
 
Упаковка ДНК[en]: цепочка ДНК обёртывается вокруг гистонов, образуя нуклеосомы. Которые затем последовательно упаковываются в более крупные структуры, образуя хроматин.

Геном состоит из огромного количества генов, но в данном типе клеток и в данное время только часть из них экспрессируется. Результат функционирования генома зависит как от порядка нуклеотидов в нём так и от того, какие участки ДНК открыты для транскрипции и какие управляющие участки ДНК регулируют процесс.

При необходимости клетка может включать и выключать гены путями изменений в упаковываний ДНК на разных уровнях[15] и/или с помощью внешних молекулярных меток, устанавливаемых поверх ДНК (к примеру, метилирование). Последовательность самих нукеотидов в ДНК при этом не меняется. Это уровень регуляции работы генома, осуществляемый без изменений в самом геноме, - эпигеном. Эпигенетический профиль - когда, где и в какой степени изменения происходят - изменяется по мере старения: в основном за счёт накапливающихся поломок в эпигеноме, но возможна и программная составляющая, имеющая целью оптимизациию работы потрёпанной клетки в общем случае. В результате данных возрастных изменений полезные гены могут прекратить работать, а ненужные гены включиться, что нарушает нормальное функционирование клетки[16].

Как пример, сиртуины являются типом ферментов с деацетилазной активностью. Они способствуют связыванию ДНК гистонами и, таким образом, выключают ненужные гены[17]. Эти фермены используют NAD как кофермент. По мере старения уровень NAD в клетках понижается, что приводит к снижению способности сиртуинов в определённое время выключать ненужные гены. Снижение активности сиртуинов ассоциировано с ускоренным старением, а увеличение активности, как было показано, предотвращает несколько возрастных болезней.[18]

Авторы статьи "The Hallmarks of Aging" выделяют следующие разновидности эпигенетических альтераций: модификация гистонов, метилирование ДНК, ремоделирование хроматина, транскрипционные изменения[1][2].

Нарушение протеостазаПравить

Протеостаз[en] — это гомеостазный процесс поддержание пула протеинов, необходимых для нормального функционирования клетки, в надлежащем качестве и в полном объёме[19]. Неправильное свёртывание протеинов, их окисление, неправильное расщепление и неправильная посттрансляционная модификация могут создать нефункционирующие и даже вредные протеины и протеиновые агрегации, которые затрудняют нормальное функционирование клетки[20]. Хотя такие протеины постепенно утилизируются и перерабатываются, они успевают навредить клетке. С возрастом количество таких повреждённых белков и их агрегаций увеличивается - происходит нарушение протеостаза[21]. Этот процесс может быть замедлен и подавлен путём уменьшения потребляемых калорий[22] или приёмом рапамицина - оба метода ингибируют сигнальный путь mTOR[23].

Нарушение распознавания питательных веществПравить

Клеточное распознавание питательных веществ[en] — это способность клетки распознавать изменения в концентрациях поступающих к ней питательных веществ и правильно на это реагировать. Это такие вещества как глюкоза, жирные кислоты, аминокислоты. Во время их изобилия активизируется анаболизм посредством различных сигнальных путей. Наиболее хорошо изученный среди них — сигнальный путь mTOR [24] Когда питательные вещества в дефиците, рецептор AMPK чувствует это и выключает путь mTOR для сбережения ресурсов[25].

В растущем организме важны рост и пролиферация клеток, поэтому путь mTOR высокоактивен. В выросшем организме путь mTOR естественным образом приглушается[26]. Было обнаружено, что принудительная активация этого пути во взрослой мыше ведёт к ускоренному старению и увеличению раковых заболеваний[27]. Методы приглушения пути mTOR, такие как уменьшение потребляемых калорий или приём рапамицина, на сегодняшний день считаются одними из самых надёжных методов увеличения продолжительности жизни червей, мух и мышей.[28][29]

Имеющиеся на данный момент свидетельства указывают на то, что можно добиться увеличения продолжительности жизни подопытных животных путями ингибирования анаболического сигналинга (ИФР-1, mTOR, гормон роста) (к примеру, ограничением в диете или рапамицином), а также активацией катаболического сигналинга (AMPK, сиртуины). Различные пути взаимосвязаны: так, активация AMPK ингибирует mTORC1 (белковый комплекс, каталитическим центром которого является mTOR) . Однако слишком низкий уровень анаболического сигналинга приводит к серьёзным проблемам со здоровьем (нарушение заживления ран, инсулинорезистентность, катаракта, тестикулярная дегенерация) и может привести к преждевременной смерти. Так, прогероидные мыши с очень низким уровнем ИФР-1 могут прожить дольше в случае небольшого дополнительного приёма ИФР-1.[1][2]

C возрастом увеличивается активность mTOR в нейронах гипоталамуса мыши, что вносит вклад развитие их возрастного ожирения. Это можно вылечить прямой инфузией рапамицина в гипоталамус.[1][2]

Парадоксально, но уровни ИФР-1 и гормона роста снижаются естественным образом во время нормального старения, также в мышах с преждевременным старением. Таким образом, снижение активности молекулярного пути ИФР-1 и инсулинового сигналинга является общей характеристикой нормального и ускоренного старения, а постоянно сниженная активность этих процессов увеличивает продолжительность жизни. Эти противоречащие друг другу наблюдения могут быть объяснены тем, что организм снижает активность анаболических путей в ответ на накопившиеся повреждения с целью экономии ресурсов и уменьшения темпа накопления дальнейших повреждений с целью прожить дольше.[1][2]

Нужны дополнительные исследования, чтобы понять, какие пути и в какой степени можно ингибировать и активировать, чтобы получить максимум полезных последствий при минимуме отрицательных.[1][2]

Митохондриальная дисфункцияПравить

 
Схема митохондрии

Митохондрия является элетростанцией клетки. Различные клетки человеческого тела содержат от нескольких до 2500 митохондрий[30], каждая из которых конвертирует углерод (в формате Acetyl-CoA) и кислород в энергию (в формате ATP) и диоксид углерода.

С возрастом эффективность митохондрий имеет тенденцию к снижению. Причины этого пока не до конца ясны, но подозреваются несколько механизмов: уменьшение биогенеза[en][31], накопление повреждений и мутаций в митохондриальной ДНК, окисление митохондриальных протеинов, сбои в контроле качества при митофагии.[32]

Неправильно функционирующие митоходрии вносят вклад в старение путём создания помех для внутриклеточных сигналов[33][34] и запуская воспалительные реакции[35].

Однако ситуация не всегда однозначна, поскольку митохондриальная дисфункция также связана с гормезисом. Митохондрии являются главным источником образования АФК и дефекты в митохондриях обычно (но не всегда) приводят к повышению образования таких молекул. Но хотя АФК вызывают неконтролируемые повреждения в клетке, они также являются важными сигнальными молекулами. Было сделано неожидинное наблюдение, что повышение АФК может увеличить продолжительность жизни дрожжей и C. elegans. Генетические манипуляции у мышей, которые приводят к увеличению образования АФК в митохондриях, не ускоряют старение, а мыши с усиленной антиоксидантной защитой не живут дольше. Причина этого в том, что увеличение уровня АФК явлется триггером для активации механизмов защиты и ремонта, и при некотором уровне АФК положительные последствия от них могут превзойти негативные.[1][2]

Вещество метформин является слабым митохондриальным ядом, вызывающим низкоэнергетическое состояние, характеризующееся увеличением количества АМФ и активацией AMPK. При соблюдении некоторых условий метформин способен продлевать жизнь различных подопытных животных, в том числе мышей.[1][2]

Тренировки на выносливость и периодические ограничения в питании могут увеличивать продолжительность здоровой жизни, защищая митохондрии от дегенерации. По-видимому, причина этого в активации аутофагии. Однако в это могут быть вовлечены и другие молекулярные пути, ведущие к долголетию.[1][2]

Клеточное старениеПравить

См. также: Клеточное старение

При определённых обстоятельствах клетка может прекратить клеточный цикл без умирания, вместо этого перейдя в спящий режим и почти прекратя выполнение своих нормальных функций. Это называется клеточным старением. Данный процесс может быть вызван несколькими факторами, среди которых укорочение теломер[36], повреждение ДНК[37] и стресс. Иммунная система имеет программу поиска и устранения сенесцентных клеток[38]. В связи с этим есть гипотеза, что переход клеток в сенесцентный режим есть природный механизм для избавления организма от клеток, которые накопили больше повреждений, чем могут исправить системы ремонта. Но иммунная система не всегда действует быстро и правильно.

Связи между сенесцентными клетками и старением организма следующие:

  • Пропорция сенесцентных клеток в организме увеличивается с возрастом[39],
  • Сенесцентные клетки распространяют воспалительные сигнальные молекулы, которые вносят вклад в старение организма[40],
  • Было обнанужено, что чистка тела от сенесцентных клеток отсрачивает начало возрастно-зависимых нарушений в работе организма[41].

Истощение пула стволовых клетокПравить

Стволовые клетки — это недифференцированные или частично дифференцированные клетки, которые имеют способность делиться бесконечно. Эмбрион в возрасте нескольких дней почти полностью состоит из стволовых клеток. По мере роста эмбриона клетки размножаются, дифференцируются и приступают к выполнению своих профильных функций внутри организма. Во взрослом организме стволовые клетки преимущественно сосредоточены в зонах, которые подвергаются интенсивному износу (желудочно-кишечный тракт, лёгкие, слизистые оболочки, кожа) или в местах образования клеток, требующих постоянного пополнения (эритроциты, клетки иммунной системы, сперматозоиды, волосяные фолликулы).

Потеря способности к регенерации является одним из самых очевидных следствий старения. В основном это происходит из-за того, что со временем количество в организме стволовых клеток и скорость их деления постепенно снижаются[42]. Было обнаружено, что омоложение стволовых клеток может обратить вспять некоторые проявления старения на уровне организма[43].

Изменённая межклеточная коммуникацияПравить

Различные ткани и составляющие их клетки нуждаются в тесной координации их работы для функционирования организма как единого целого. Одним из главных способов для этого является выделение сигнальных молекул в межтканевую жидкость и кровь. При достижении других клеток и тканей такие молекулы изменяют поведение тех. Профиль сигнальных молекул изменяется по мере старения.

Постепенное изменение профиля межклеточных сигнальных молекул приводит к вялотекущему хроническому воспалению, охватывающему весь организм. В англоязычной литературе недавно для этого ввели термин "inflammaging[en]" ("inflammation" - рус. воспаление + "aging" - рус. старение)[44]. В обычных условиях воспаление выполняет положительную роль, рекрутируя иммунную систему и системы ремонта в повреждённую часть организма настолько долго, насколько повреждение и угроза присутствуют. Но постоянное присутствие воспалительных маркеров по всему телу изнашивает иммунную систему и травмирует здоровые ткани[45].

Было обнаружено, что сенесцентные клетки выделяют специфический набор сигнальных молекул, получивший название SASP[en], который вызывает аналогичное сенесцентное состояние в соседних клетках[46]. С другой стороны, жизнепродлевающие воздействия, направленные на одну ткань или орган, могут также замедлить старение в других транях и органах[47].

Другие механизмыПравить

Возможные и другие механизмы, которые вносят вклад в постепенное развитие в организме старения:

  • Просыпание эндогенных ретровирусов. Остатки ДНК вирусов, которые когда-то поразили предков организмов, могут сохраниться в геномах в подавленном состоянии. При некоторых условиях (к примеру, разрушении ингибирующих их маркеров эндогенома или при сбое в управляющих участках ДНК), эти ретровирусы могут проснуться и внести свой вклад в старение. Они быть подавлены нейтрализующими антителами[en][48][49].

Альтернативные концептуальные моделиПравить

 
Модель семи столпов старения

В 2014 году другие учёные предложили слегка другую концептуальную модель, названную "Семи столпов старения"[50]. Модель семи столпов подчёркивает взаимные взамосвязи между всеми выделенными в ней механизмами, что в явном виде не указывалось в работе "Hallmarks of aging"[51].

Связь с другими болезнями и механизмамиПравить

Авторы статьи "Hallmarks of aging" также связали различные ключевые механизмы старения с ключевыми механизмами рака[en][52].

Они также заключили, что ключевые механизмы старения не только взаимосвязаны между собой, но также связаны с недавно предложенными "ключевыми механизмами здеоровья", которые включают организационные особенности пространственной компартментализации, поддержание гомеостаза и адекватные реакции на стресс[4][53].

См. такжеПравить

ПримечанияПравить

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2013-06-06). “The Hallmarks of Aging”. Cell. 153 (6): 1194—1217. DOI:10.1016/j.cell.2013.05.039. ISSN 0092-8674. PMC 3836174. PMID 23746838.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Василий Цветков, Елена Лисицына, Николай Лисицкий. Ключевые признаки старения  (неопр.). ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России. — копия статьи также доступна на Медаче.
  3. ↑ Schmauck-Medina, Tomas; Molière, Adrian; Lautrup, Sofie; Zhang, Jianying; Chlopicki, Stefan; et al. (2022-08-29). “New hallmarks of ageing: a 2022 Copenhagen ageing meeting summary”. Aging. 14 (16): 6829—6839. DOI:10.18632/aging.204248. ISSN 1945-4589. PMC 9467401. PMID 36040386.
  4. ↑ 1 2 3 4 López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2023-01-19). “Hallmarks of aging: An expanding universe”. Cell. 186 (2): 243—278. DOI:10.1016/j.cell.2022.11.001. ISSN 0092-8674. PMID 36599349. S2CID 255394876. Архивировано из оригинала 2023-02-17. Дата обращения 2023-02-17. Используется устаревший параметр |url-status= (справка)
  5. ↑ New research extensively explores 12 distinctive aging traits, News-Medical.net (5 января 2023). Дата обращения: 21 марта 2023.
  6. ↑ 1 2 Vijg, Jan; Suh, Yousin (2013-02-10). “Genome Instability and Aging”. Annual Review of Physiology. 75 (1): 645—668. DOI:10.1146/annurev-physiol-030212-183715. ISSN 0066-4278. PMID 23398157.
  7. ↑ Moskalev, Alexey; Shaposhnikov, Mikhail; Plyusnina, Ekaterina; Zhavoronkov, Alex; Budovsky, Arie; Yanai, Hagai; Fraifeld, Vadim (2013 март). “The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria”. Ageing Research Reviews. 12 (2): 661–684. DOI:10.1016/j.arr.2012.02.001. PMID 22353384. Проверьте дату в |date= (справка на английском)
  8. ↑ Schmitt, Michael W.; Prindle, Marc J.; Loeb, Lawrence A. (2012-09-06). “Implications of genetic heterogeneity in cancer: Schmitt et al”. Annals of the New York Academy of Sciences. 1267 (1): 110—116. DOI:10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x. PMC 3674777. PMID 22954224.
  9. ↑ De Bont, R. (2004-05-01). “Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data”. Mutagenesis. 19 (3): 169—185. DOI:10.1093/mutage/geh025. ISSN 1464-3804. PMID 15123782.
  10. ↑ Hoeijmakers, Jan H.J. (2009-10-08). “DNA Damage, Aging, and Cancer”. The New England Journal of Medicine. 361 (15): 1475—1485. DOI:10.1056/NEJMra0804615. ISSN 0028-4793. PMID 19812404.
  11. ↑ Chakravarti, Deepavali; LaBella, Kyle A.; DePinho, Ronald A. (2021-01-14). “Telomeres: history, health, and hallmarks of aging”. Cell. 184 (2): 306—322. DOI:10.1016/j.cell.2020.12.028. PMC 8081271. PMID 33450206. S2CID 231607042.
  12. ↑ Hayflick, L.; Moorhead, P.S. (1961-05-15). “The serial cultivation of human diploid cell strains”. Experimental Cell Research. 25 (3): 585—621. DOI:10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID 13905658.
  13. ↑ Blasco, Maria A. (2005-08-01). “Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond”. Nature Reviews Genetics. 6 (8): 611—622. DOI:10.1038/nrg1656. ISSN 1471-0064. PMID 16136653. S2CID 14828121.
  14. ↑ Armanios, Mary; Alder, Jonathan K.; Parry, Erin M.; Karim, Baktiar; Strong, Margaret A.; Greider, Carol W. (2009-11-25). “Short Telomeres are Sufficient to Cause the Degenerative Defects Associated with Aging”. The American Journal of Human Genetics. 85 (6): 823—832. DOI:10.1016/j.ajhg.2009.10.028. PMC 2790562. PMID 19944403.
  15. ↑ Kouzarides, Tony (2007-02-23). “Chromatin Modifications and Their Function”. Cell. 128 (4): 693—705. DOI:10.1016/j.cell.2007.02.005. ISSN 0092-8674. PMID 17320507. S2CID 11691263.
  16. ↑ Siametis, Athanasios; Niotis, George; Garinis, George A. (2021-04-01). “DNA Damage and the Aging Epigenome”. Journal of Investigative Dermatology. 141 (4): 961—967. DOI:10.1016/j.jid.2020.10.006. ISSN 0022-202X. PMID 33494932. S2CID 231711205.
  17. ↑ Guarente, L. (2011-01-01). “Sirtuins, Aging, and Metabolism”. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 76: 81—90. DOI:10.1101/sqb.2011.76.010629. ISSN 0091-7451. PMID 22114328.
  18. ↑ Haigis, Marcia C.; Sinclair, David A. (2010-01-01). “Mammalian Sirtuins: Biological Insights and Disease Relevance”. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 5 (1): 253—295. DOI:10.1146/annurev.pathol.4.110807.092250. ISSN 1553-4006. PMC 2866163. PMID 20078221.
  19. ↑ Ottens, Franziska; Franz, André; Hoppe, Thorsten (2021-02-04). “Build-UPS and break-downs: metabolism impacts on proteostasis and aging”. Cell Death & Differentiation. 28 (2): 505—521. DOI:10.1038/s41418-020-00682-y. ISSN 1476-5403. PMC 7862225. PMID 33398091.
  20. ↑ Kirana, A.N.; Prafiantini, E.; Hardiany, N.S. (2021-02-22). “Protein intake and loss of proteostasis in the eldery”. The Ukrainian Biochemical Journal. 93 (1): 30—39. DOI:10.15407/ubj93.01.030.
  21. ↑ Klaips, Courtney L.; Jayaraj, Gopal Gunanathan; Hartl, F. Ulrich (2017-11-10). “Pathways of cellular proteostasis in aging and disease”. Journal of Cell Biology. 217 (1): 51—63. DOI:10.1083/jcb.201709072. ISSN 0021-9525. PMC 5748993. PMID 29127110.
  22. ↑ Yang, Ling; Licastro, Danilo; Cava, Edda; Veronese, Nicola; Spelta, Francesco; Rizza, Wanda; Bertozzi, Beatrice; Villareal, D.T.; Hotamisligil, G.S.; Holloszy, J.O.; Fontana, Luigi (2016-01-07). “Long-Term Calorie Restriction Enhances Cellular Quality-Control Processes in Human Skeletal Muscle”. Cell Reports. 14 (3): 422—428. DOI:10.1016/j.celrep.2015.12.042. PMID 26774472. S2CID 18786539.
  23. ↑ Blagosklonny, Mikhail V. (2013-12-15). “Aging is not programmed”. Cell Cycle. 12 (24): 3736—3742. DOI:10.4161/cc.27188. ISSN 1538-4101. PMC 3905065. PMID 24240128.
  24. ↑ Laplante, Mathieu; Sabatini, D.M. (2012-04-13). “mTOR Signaling in Growth Control and Disease”. Cell. 149 (2): 274—293. DOI:10.1016/j.cell.2012.03.017. PMC 3331679. PMID 22500797.
  25. ↑ Alers, S.; Loffler, A. S.; Wesselborg, S.; Stork, B. (2012-01-01). “Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the Regulation of Autophagy: Cross Talk, Shortcuts, and Feedbacks”. Molecular and Cellular Biology. 32 (1): 2—11. DOI:10.1128/MCB.06159-11. ISSN 0270-7306. PMC 3255710. PMID 22025673.
  26. ↑ Schumacher, Björn; van der Pluijm, Ingrid; Moorhouse, Michael J.; Kosteas, Theodore; Robinson, Andria Rasile; Suh, Yousin; Breit, Timo M.; van Steeg, Harry; Niedernhofer, Laura J.; van IJcken, Wilfred; Bartke, Andrzej (2008-08-15). Kim, Stuart K., ed. “Delayed and Accelerated Aging Share Common Longevity Assurance Mechanisms”. PLOS Genetics. 4 (8): e1000161. DOI:10.1371/journal.pgen.1000161. ISSN 1553-7404. PMC 2493043. PMID 18704162.
  27. ↑ Papadopoli, David; Boulay, Karine; Kazak, Lawrence; Pollak, Michael; Mallette, Frédérick; Topisirovic, Ivan; Hulea, Laura (2019-07-02). “mTOR as a central regulator of lifeimg and aging”. F1000Research. 8: 998. DOI:10.12688/f1000research.17196.1. ISSN 2046-1402. PMC 6611156. PMID 31316753.
  28. ↑ Fontana, L.; Partridge, L.; Longo, V. D. (2010-04-16). “Extending Healthy Life Span--From Yeast to Humans”. Science. 328 (5976): 321—326. Bibcode:2010Sci...328..321F. DOI:10.1126/science.1172539. ISSN 0036-8075. PMC 3607354. PMID 20395504.
  29. ↑ Harrison, David E.; Strong, Randy; Sharp, Zelton Dave; Nelson, James F.; Astle, Clinton M.; Flurkey, Kevin; Nadon, Nancy L.; Wilkinson, J. Erby; Frenkel, Krystyna; Carter, Christy S.; Pahor, Marco (2009-07-16). “Rapamycin fed late in life extends lifeimg in genetically heterogeneous mice”. Nature. 460 (7253): 392—395. Bibcode:2009Natur.460..392H. DOI:10.1038/nature08221. ISSN 0028-0836. PMC 2786175. PMID 19587680.
  30. ↑ Строение клетки  (неопр.). Научная электронная библиотека. Дата обращения: 23 марта 2023.
  31. ↑ Sahin, Ergün; DePinho, Ronald A. (June 2012). “Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria”. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 13 (6): 397—404. DOI:10.1038/nrm3352. ISSN 1471-0072. PMC 3718675. PMID 22588366.
  32. ↑ Wang, Ke; Klionsky, Daniel J (March 2011). “Mitochondria removal by autophagy”. Autophagy. 7 (3): 297—300. DOI:10.4161/auto.7.3.14502. ISSN 1554-8627. PMC 3359476. PMID 21252623.
  33. ↑ Kroemer, Guido; Galluzzi, Lorenzo; Brenner, Catherine (January 2007). “Mitochondrial Membrane Permeabilization in Cell Death”. Physiological Reviews. 87 (1): 99—163. DOI:10.1152/physrev.00013.2006. ISSN 0031-9333. PMID 17237344.
  34. ↑ Raffaello, Anna; Rizzuto, Rosario (January 2011). “Mitochondrial longevity pathways”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1813 (1): 260—268. DOI:10.1016/j.bbamcr.2010.10.007. PMID 20950653.
  35. ↑ Green, Douglas R.; Galluzzi, Lorenzo; Kroemer, Guido (2011-08-26). “Mitochondria and the Autophagy–Inflammation–Cell Death Axis in Organismal Aging”. Science. 333 (6046): 1109—1112. Bibcode:2011Sci...333.1109G. DOI:10.1126/science.1201940. ISSN 0036-8075. PMC 3405151. PMID 21868666.
  36. ↑ Bodnar, Andrea G.; Ouellette, Michel; Frolkis, Maria; Holt, Shawn E.; Chiu, Choy-Pik; Morin, Gregg B.; Harley, Calvin B.; Shay, Jerry W.; Lichtsteiner, Serge; Wright, Woodring E. (1998-01-16). “Extension of Life-Span by Introduction of Telomerase into Normal Human Cells”. Science. 279 (5349): 349—352. Bibcode:1998Sci...279..349B. DOI:10.1126/science.279.5349.349. ISSN 0036-8075. PMID 9454332.
  37. ↑ Collado, Manuel; Blasco, Maria A.; Serrano, Manuel (2007-07-27). “Cellular Senescence in Cancer and Aging”. Cell. 130 (2): 223—233. DOI:10.1016/j.cell.2007.07.003. ISSN 0092-8674. PMID 17662938. S2CID 18689141.
  38. ↑ Sagiv, Adi; Krizhanovsky, Valery (2013-12-01). “Immunosurveillance of senescent cells: the bright side of the senescence program”. Biogerontology. 14 (6): 617—628. DOI:10.1007/s10522-013-9473-0. ISSN 1573-6768. PMID 24114507. S2CID 2775067.
  39. ↑ Wang, Chunfang; Jurk, Diana; Maddick, Mandy; Nelson, Glyn; Martin‐Ruiz, Carmen; Zglinicki, Thomas Von (2009). “DNA damage response and cellular senescence in tissues of aging mice”. Aging Cell. 8 (3): 311—323. DOI:10.1111/j.1474-9726.2009.00481.x. ISSN 1474-9726. PMID 19627270. S2CID 9192359.
  40. ↑ Malaquin, Nicolas; Martinez, Aurélie; Rodier, Francis (2016-09-01). “Keeping the senescence secretome under control: Molecular reins on the senescence-associated secretory phenotype”. Experimental Gerontology. 82: 39—49. DOI:10.1016/j.exger.2016.05.010. ISSN 0531-5565. PMID 27235851. S2CID 207584394.
  41. ↑ Baker, Darren J.; Wijshake, Tobias; Tchkonia, Tamar; LeBrasseur, Nathan K.; Childs, Bennett G.; van de Sluis, Bart; Kirkland, James L.; van Deursen, Jan M. (2011-11-02). “Clearance of p16 Ink4a -positive senescent cells delays ageing-associated disorders”. Nature. 479 (7372): 232—236. Bibcode:2011Natur.479..232B. DOI:10.1038/nature10600. ISSN 1476-4687. PMC 3468323. PMID 22048312.
  42. ↑ Behrens, Axel; van Deursen, Jan M.; Rudolph, K. Lenhard; Schumacher, Björn (March 2014). “Impact of genomic damage and ageing on stem cell function”. Nature Cell Biology. 16 (3): 201—207. DOI:10.1038/ncb2928. ISSN 1476-4679. PMC 4214082. PMID 24576896.
  43. ↑ Rando, T.A.; Chang, H.Y. (2012-01-20). “Aging, Rejuvenation, and Epigenetic Reprogramming: Resetting the Aging Clock”. Cell. 148 (1—2): 46—57. DOI:10.1016/j.cell.2012.01.003. ISSN 0092-8674. PMC 3336960. PMID 22265401.
  44. ↑ Panda, Alexander; Arjona, Alvaro; Sapey, Elizabeth; Bai, Fengwei; Fikrig, Erol; Montgomery, Ruth R.; Lord, Janet M.; Shaw, Albert C. (2009-06-22). “Human innate immunosenescence: causes and consequences for immunity in old age”. Trends in Immunology. 30 (7): 325—333. DOI:10.1016/j.it.2009.05.004. ISSN 1471-4906. PMC 4067971. PMID 19541535.
  45. ↑ Franceschi, Claudio; Bonafè, Massimiliano; Valensin, Silvana; Olivieri, Fabiola; Luca, Maria De; Ottaviani, Enzo; Benedictis, Giovanna De (2000). “Inflamm-aging: An Evolutionary Perspective on Immunosenescence”. Annals of the New York Academy of Sciences. 908 (1): 244—254. Bibcode:2000NYASA.908..244F. DOI:10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. ISSN 1749-6632. PMID 10911963. S2CID 1843716.
  46. ↑ Nelson, Glyn; Wordsworth, James; Wang, Chunfang; Jurk, Diana; Lawless, Conor; Martin‐Ruiz, Carmen; Zglinicki, Thomas von (2012). “A senescent cell bystander effect: senescence-induced senescence”. Aging Cell. 11 (2): 345—349. DOI:10.1111/j.1474-9726.2012.00795.x. ISSN 1474-9726. PMC 3488292. PMID 22321662.
  47. ↑ Lavasani, Mitra; Robinson, Andria R.; Lu, Aiping; Song, Minjung; Feduska, Joseph M.; Ahani, Bahar; Tilstra, Jeremy S.; Feldman, Chelsea H.; Robbins, Paul D.; Niedernhofer, Laura J.; Huard, Johnny (2012-01-03). “Muscle-derived stem/progenitor cell dysfunction limits healthimg and lifeimg in a murine progeria model”. Nature Communications. 3 (1): 608. Bibcode:2012NatCo...3..608L. DOI:10.1038/ncomms1611. ISSN 2041-1723. PMC 3272577. PMID 22215083.
  48. ↑ Aging and Retroviruses, Science (23 января 2023).
  49. ↑ Liu, Xiaoqian; Liu, Zunpeng; Wu, Zeming; Ren, Jie; Fan, Yanling; et al. (2023-01-19). “Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence”. Cell. 186 (2): 287—304.e26. DOI:10.1016/j.cell.2022.12.017. ISSN 0092-8674. PMID 36610399. S2CID 232060038. Архивировано из оригинала 2023-01-27. Используется устаревший параметр |url-status= (справка)
  50. ↑ Kennedy, Brian; Berger, Shelley (2014). “Geroscience: linking aging to chronic disease”. Cell. 159 (4): 709—713. DOI:10.1016/j.cell.2014.10.039. ISSN 1097-4172. PMC 4852871. PMID 25417146.
  51. ↑ Gems, David; de Magalhães, João Pedro (2021). “The hoverfly and the wasp: A critique of the hallmarks of aging as a paradigm”. Ageing Research Reviews. 70: 101407. DOI:10.1016/j.arr.2021.101407. ISSN 1568-1637. PMC 7611451. PMID 34271186.
  52. ↑ López-Otín, Carlos; Pietrocola, Federico; Roiz-Valle, David; Galluzzi, Lorenzo; Kroemer, Guido (2023-01-03). “Meta-hallmarks of aging and cancer”. Cell Metabolism. 35 (1): 12—35. DOI:10.1016/j.cmet.2022.11.001. ISSN 1550-4131. PMID 36599298. S2CID 255465457. Архивировано из оригинала 2023-02-17. Дата обращения 2023-02-17. Используется устаревший параметр |url-status= (справка)
  53. ↑ López-Otín, Carlos; Kroemer, Guido (2021-01-7). “Hallmarks of Health”. Cell. 184 (1): 33—63. DOI:10.1016/j.cell.2020.11.034. ISSN 0092-8674. PMID 33340459. S2CID 229321394. Проверьте дату в |date= (справка на английском)
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Ключевые_механизмы_старения&oldid=129512612