Ингибитор циклин-зависимой киназы

Ингиби́тор цикли́н-зави́симой кина́зы (англ. Cdk inhibitor protein, CKI, CDI, CDKI) — белок, блокирующий активность циклин-зависимой киназы отдельно или циклин-зависимой киназы в комплексе с циклином. Обычно сдерживающая активность CKI приурочена к фазе G₁ клеточного цикла. К тому же, активация CKI может происходить в ответ на повреждения ДНК или может быть вызвана внеклеточными ингибирующими сигналами^[2].

Схема ингибирования комплекса циклин A-Cdk2
с участием ингибитора p27 из семейства Cip/Kip. Аминоконцевая часть белка p27 взаимодействует с гидрофобным участком циклина. Карбоксиконцевая часть p27 взаимодействует с циклин-зависимой киназой, при этом блокируется АТФ-связующая область каталитического участка Cdk2^[1].

Большинство эукариотических организмов обладают ингибиторами циклин-зависимых киназ. В животных клетках выделяют два семейства CKI: Cip/Kip и INK4^[en]. Ингибиторы семейства Cip/Kip блокируют циклин-зависимую киназу в комплексе с циклином, а ингибиторы семейства INK4 блокируют отдельные циклин-зависимые киназы Cdk4^[en] и Cdk6^[en]^[2].

Строение и классификацияПравить

Большинство^{[~ 1]} эукариот обладают ингибиторами циклин-зависимых киназ. При этом структурно ингибиторы CKI различаются для представителей разных таксонов. Ингибиторы циклин-зависимых киназ у животных подразделяются на два семейства на основе структурных и функциональных особенностей: Cip/Kip (англ. CDK interacting protein/kinase inhibitor protein — «белок, взаимодействующий с Cdk»/«белок, ингибирующий киназу») и INK4 (англ. inhibitor of kinase 4 — «ингибитор киназы 4»)^[2].

Ингибиторы циклин-зависимых киназ, характерные для отдельных представителей модельных организмов^[2]
Вид	Название	Альтернативное название	Гомологи	Функции
S. cerevisiae	Sic1^[en]		Rum1	Ингибирует S-Cdk и M-Cdk, блокирует активность Cdk в G₁-фазе
Far1			Ингибирует G₁/S-Cdk в ответ на феромоны спаривиния
S. pombe	Rum1		Sic1	Ингибирует S-Cdk и M-Cdk, блокирует активность Cdk в G₁-фазе
D. melanogaster	Roughex/Rux			Ингибирует S-Cdk и M-Cdk, блокирует активность Cdk в G₁-фазе
Decapo/Dap		Cip/Kip	Ингибирует G₁/S-Cdk, блокирует активность Cdk в G₁-фазе
X. leavis	Xic1	Kix1	Cip/Kip	Ингибирует G₁/S-Cdk и S-Cdk
H. sapiens	p21	Cip1/Waf1	Cip/Kip	Ингибирует G₁/S-Cdk и S-Cdk, активирует циклин D-Cdk4
p27	Kip1	Cip/Kip	Ингибирует G₁/S-Cdk и S-Cdk, активирует циклин D-Cdk4
p57	Kip2	Cip/Kip	Ингибирует G₁/S-Cdk и S-Cdk, активирует циклин D-Cdk4
p15^INK4b		INK4	Ингибирует Cdk4 и Cdk6
p16^INK4a		INK4	Ингибирует Cdk4 и Cdk6
p18^INK4c		INK4	Ингибирует Cdk4 и Cdk6
p19^INK4d		INK4	Ингибирует Cdk4 и Cdk6

ФункцииПравить

Схема ингибирования Cdk6 с участием INK4. Белок INK4 соединяется с циклин-зависимой киназой Cdk6 и смещает аминоконцевую долю киназы примерно на 15° относительно оси вращения. В итоге, деформируется каталитическая область Cdk6, а также снижается способность циклин-зависимой киназы к связыванию циклина^[1].

На протяжении фазы G₁ в растущей клетке блокируется активность циклин-зависимых киназ (англ. Cdk) до момента вступления клетки в очередной клеточный цикл. Сдерживание активности Cdk обеспечивается тремя контрольными механизмами. Во-первых, снижением экспрессии генов циклинов. Во-вторых, увеличением степени деградации циклинов. Наконец, к третьему типу сдерживания активности Cdk относятся ингибиторы CKI. Помимо обеспечения стабильного роста клетки в фазе G₁ ингибиторы циклин-зависимых киназ участвуют в аресте клеточного цикла на стадии G₁ в ответ на неблагоприятные внешние условия. К тому же события клеточного цикла могут блокироваться с участием CKI при повреждениях ДНК^[2].

Ингибиторы циклин-зависимых киназ: Sic1 у почкующихся дрожжей, Rum1 у делящихся дрожжей и Rux у Drosophila — несмотря на структурные различия обладают как минимум тремя сходными функциональными особенностями. Во-первых, основными мишенями данных CKI являются митотические циклин-киназы (англ. M-Cdk) и циклин-киназы синтетической фазы клеточного цикла (англ. S-Cdk). В то же время указанные ингибиторы CKI не могут блокировать циклин-зависимые киназы, обеспечивающие переход клетки из фазы G₁ в S-фазу (англ. G₁/S-Cdk). Наконец, третьей характерной особенностью всех перечисленных ингибиторов CKI является способ их деактивации. Все они разрушаются после фосфорилирования со стороны активных циклин-зависимых киназ^[2].

В животных клетках ингибиторы циклин-зависимых киназ разделяются на два основных семейства: Cip/Kip и INK4. Ингибиторы семейства INK4 блокируют циклин-зависимые киназы Cdk4 и Cdk6 регулирующие G₁-фазу клеточного цикла. Ингибиторы семейства Cip/Kip блокируют циклин-зависимую киназу в комплексе с циклином. К основным субстратам Cip/Kip-ингибиторов относятся циклин-киназные комплексы G₁/S-Cdk и S-Cdk, отвечающие, соответственно, за G₁/S-переход и вступление в S-фазу^[1].

ПримечанияПравить

Комментарии

↑ Скорее всего, ингибиторы CKI имеются у всех эукариотических организмов^[2].

Источники

↑ ¹ ² ³ Morgan D. O., 2007, p. 41.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ ⁷ Morgan D. O., 2007, p. 40.

ЛитератураПравить

Morgan D. O. The cell cycle: principles of control. — New science press, 2007. — P. 40-41. — 297 p. — ISBN 978-0-9539181-2-6.

[3] Скорее всего, ингибиторы CKI имеются у всех эукариотических организмов^[2].

[morgan41-1] ¹ ² ³ Morgan D. O., 2007, p. 41.

[morgan40-2] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ ⁷ Morgan D. O., 2007, p. 40.

[2]

[1]

[~ 1]