Бисфосфонаты

В фармакологии бисфосфонаты (также называемые дифосфонатами) представляют собой класс препаратов общей формулы R¹R²C(PO(O⁻)₂)₂, предотвращающих потерю костной массы и используемых для лечения остеопороза и аналогичных заболеваний. Название «бисфосфонаты» сложилось исторически и указывает на формальное присутствие в молекуле двух фосфонатных фрагментов R-PO(O⁻)₂^[1].

Несколько крупных клинических исследований показали, что бисфосфонаты снижают риск переломов при остеопорозе^[2].

Кости постоянно обновляются, равновесие (гомеостаз) поддерживается остеобластами, которые формируют кости, и остеокластами, которые их разрушают. Бисфосфонаты тормозят разрушение костей остеокластами.

Число остеокластов также постоянно регулируется путём самоуничтожения через апоптоз (запрограммированную клеточную смерть). Бисфосфонаты способствуют апоптозу остеокластов^[3].

Использование бисфосфонатов включает профилактику и лечение остеопороза, остита деформирующего («болезнь Педжета»), костных метастазов (с гиперкальциемией или без неё), множественной миеломы, первичного гиперпаратиреоза, несовершенного остеогенеза и других болезней, вызывающих хрупкость костей.

ИсторияПравить

Бисфосфонаты были разработаны ещё в XIX веке, но для лечения нарушений костного метаболизма впервые были исследованы лишь в 1960-х годах. В немедицинских целях они использовались для смягчения воды в ирригационных системах в апельсиновых рощах. Основанием для медицинского использования послужила их способность предотвращать растворение гидроксиапатита, главного костного минерала, тем самым снижая потерю костной массы. Только в 1990-е годы был продемонстрирован механизм их действия на примере Fosamax (алендронат), выпущенного компанией Merck^[4].

Механизм действияПравить

Механизм действия основывается на их структурной аналогии с пирофосфатами. Бисфосфонатная группа имитирует структуру пирофосфата, тем самым ингибируя активацию ферментов, которые утилизируют пирофосфаты.

Специфика препаратов на основе бисфосфонатов основана на двух фосфонатах (и, возможно, гидроксила R₁), которые работают вместе для координации ионов кальция. Молекулы бисфосфонатов связываются с кальцием и накапливаются в высокой концентрации только в костях.

При попадании в костную ткань бисфосфонаты уничтожаются клетками остеокластов.

ПредставителиПравить

СсылкиПравить

↑ С точки зрения химической номенклатуры это название не вполне корректно, так как в этих соединениях оба фосфитных остатка присоединены к одному и тому же атому углерода, что не позволяет считать их полноценными бисфосфонатами. Корректнее было бы назвать их геминальными дифосфонатами или гем-дифосфонатами
↑ Shane E. Evolving data about subtrochanteric fractures and bisphosphonates (англ.) // N. Engl. J. Med. : journal. — 2010. — May (vol. 362, no. 19). — P. 1825—1827. — doi:10.1056/NEJMe1003064. — PMID 20335574. Архивировано 16 мая 2010 года.
↑ Weinstein RS, Robertson PK, Manolagas SC, Giant osteoclast formation and long-term oral bisphosphonate therapy, N Engl J Med 2009;360:53-62
↑ Fleisch H. Development of bisphosphonates (англ.) // Breast Cancer Res (англ.) (рус. : journal. — 2002. — Vol. 4, no. 1. — P. 30—4. — doi:10.1186/bcr414. — PMID 11879557.

[1] С точки зрения химической номенклатуры это название не вполне корректно, так как в этих соединениях оба фосфитных остатка присоединены к одному и тому же атому углерода, что не позволяет считать их полноценными бисфосфонатами. Корректнее было бы назвать их геминальными дифосфонатами или гем-дифосфонатами

[Shane-2] Shane E. Evolving data about subtrochanteric fractures and bisphosphonates (англ.) // N. Engl. J. Med. : journal. — 2010. — May (vol. 362, no. 19). — P. 1825—1827. — doi:10.1056/NEJMe1003064. — PMID 20335574. Архивировано 16 мая 2010 года.

[3] Weinstein RS, Robertson PK, Manolagas SC, Giant osteoclast formation and long-term oral bisphosphonate therapy, N Engl J Med 2009;360:53-62

[4] Fleisch H. Development of bisphosphonates (англ.) // Breast Cancer Res (англ.) (рус. : journal. — 2002. — Vol. 4, no. 1. — P. 30—4. — doi:10.1186/bcr414. — PMID 11879557.

[1]

[2]

[3]

[4]