Аспарагиназа

L-аспарагина́за (КФ 3.5.1.1), L-Аспарагин амидогидролаза — фермент класса гидролаз, катализирующий гидролиз преимущественно L-аспарагина. Применяется как противоопухолевое цитостатическое средство в терапии некоторых лейкозов^[1]^[2], а также при приготовлении пищи^[3].

Тетрамер аспарагиназы, E.coli.

Производится используя Escherichia coli или Erwinia chrysanthemi^[en]^[4].

СтроениеПравить

Аспарагиназа является гомотетрамером с четырьмя активными центрами с молекулярной массой по различным данным от 140 до 150 кДа. Каждый мономер состоит примерно из 330 аминокислотных остатков, образующих 14 β-складок и 8 α-спиралей, которые формируют два легкоразличимых домена: N-концевой большего размера и C-концевой. Активный центр образуется между мономерами. Несмотря на то, что все необходимое для катализа уже есть у димера, активной для большинства бактериальных аспаргиназ является лишь тетрамерная форма^[5].

Механизм действияПравить

Многочисленные работы, проведенные с целью прояснения механизма действия L-аспарагиназы, показали двухэтапный пинг-понг механизм, такой же как и у сериновой протеазы с единственным исключением, что в качестве нуклеофила у L-аспарагиназы выступает не серин (Ser), а треонин (Thr), расположенный в области подвижной петли активного центра. По положению подвижной петли различают две основные конформации: закрытую и открытую. Связывание субстрата с активным центром инициирует переход подвижной петли в закрытую конформацию, тем самым сближая катализирующий нуклеофил с субстратом^[5].

Расщепление аспарагина под действием аспарагиназы приводит к уменьшению его концентрации во внеклеточном пространстве. В нормальных клетках для восстановления уровня аспарагина запускается работа аспарагинсинтетазы; в лейкозных клетках экспрессия аспарагинсинтетазы снижена. Таким образом, аспарагиназа за счет расщепления аспарагина способна блокировать белковый синтез, тем самым вызывая апоптоз клеток опухоли^[2]^[6].

СсылкиПравить

ПримечанияПравить

↑ Beard M.E., Crowther D., Galton D.A., Guyer R.J., Fairley G.H., Kay H.E., Knapton P.J., Malpas J.S., Scott RB. L-asparaginase in treatment of acute leukaemia and lymphosarcoma. (англ.) // Br Med J. : journal. — 1970. — Vol. 1. — P. 191—195. — PMID 4904933.
↑ ¹ ² Graham M. Pegaspargase: a review of clinical studies. (неопр.) // Adv Drug Deliv Rev.. — 2003. — Т. 55, № 10. — С. 1293—1302. — PMID 14499708.
↑ Friedman M., Levin CE. Review of methods for the reduction of dietary content and toxicity of acrylamide. (англ.) // J Agric Food Chem. (англ.) (рус. : journal. — 2008. — Vol. 56. — P. 6113—6140. — doi:10.1021/jf0730486. — PMID 18624452.
↑ RYLAZE (asparaginase erwinia chrysanthemi- recombinant-rywn injection (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
↑ ¹ ² Michalska K., Jaskolski M. Structural aspects of L-asparaginases, their friends and relations. (англ.) // Acta Biochim Pol. : journal. — 2006. — Vol. 53. — P. 627—640. — PMID 17143335.
↑ Richards N.G., Kilberg MS. Asparagine synthetase chemotherapy. (неопр.) // Annu Rev Biochem.. — 2006. — Т. 75. — С. 629—654. — doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142520. — PMID 16756505.

[Beard-1] Beard M.E., Crowther D., Galton D.A., Guyer R.J., Fairley G.H., Kay H.E., Knapton P.J., Malpas J.S., Scott RB. L-asparaginase in treatment of acute leukaemia and lymphosarcoma. (англ.) // Br Med J. : journal. — 1970. — Vol. 1. — P. 191—195. — PMID 4904933.

[Graham-2] ¹ ² Graham M. Pegaspargase: a review of clinical studies. (неопр.) // Adv Drug Deliv Rev.. — 2003. — Т. 55, № 10. — С. 1293—1302. — PMID 14499708.

[Friedman-3] Friedman M., Levin CE. Review of methods for the reduction of dietary content and toxicity of acrylamide. (англ.) // J Agric Food Chem. (англ.) (рус. : journal. — 2008. — Vol. 56. — P. 6113—6140. — doi:10.1021/jf0730486. — PMID 18624452.

[asparaginase_erwinia-4] RYLAZE (asparaginase erwinia chrysanthemi- recombinant-rywn injection (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.

[Michalska-5] ¹ ² Michalska K., Jaskolski M. Structural aspects of L-asparaginases, their friends and relations. (англ.) // Acta Biochim Pol. : journal. — 2006. — Vol. 53. — P. 627—640. — PMID 17143335.

[Richards-6] Richards N.G., Kilberg MS. Asparagine synthetase chemotherapy. (неопр.) // Annu Rev Biochem.. — 2006. — Т. 75. — С. 629—654. — doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142520. — PMID 16756505.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]